[發(fā)明專利]一種腫瘤特異性靶向多肽及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410246052.7
• 申請日: 2013-06-26
• 公開（公告）號: CN104017049B
• 公開（公告）日: 2016-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 左萍萍;劉雁勇;楊楠;姜堯;張慧豐
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C12N15/11;A61K47/48;A61K31/337;A61K49/14;A61P35/00
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;程云

本申請是申請?zhí)枮?01310258476.0，申請日為2013年6月26日，發(fā)明名稱為“一種腫瘤特異性靶向多肽及其應(yīng)用”的中國專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于蛋白質(zhì)多肽技術(shù)領(lǐng)域，涉及噬菌體展示的多肽及其應(yīng)用。更具體的說是一種可與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合的多肽及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤在世界上是最常發(fā)生的疾病之一，有許多先進(jìn)國家，其中肺癌的死亡率居所有癌病死亡率的第一位。目前肺癌的治療主要有手術(shù)、放療和化療等手段。手術(shù)和放射性治療都是局部治療方式，無法控制晚期的轉(zhuǎn)移，而且許多病人由于體質(zhì)較弱，無法接受此類治療；而化療雖然有一些療效不錯的化療藥物，但由于都缺乏腫瘤細(xì)胞特異性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也殺傷大量的骨髓及其它增值旺盛的細(xì)胞，都具有較強的副作用，并且多次化療之后往往會產(chǎn)生耐藥性，大大降低藥物療效。所以目前對于腫瘤的靶向治療是腫瘤治療的熱點。

噬菌體展示技術(shù)(Scott?JK，Smith?GP?Searching?for?peptide?ligands?with?an?epitope?library.Science.1990；249(4967)：386-90)是一項研究生物活性肽、肽類藥物篩選和抗體制備等非常有用的手段。近年發(fā)展起來的噬菌體隨機肽庫體內(nèi)篩選方法(Pasqualini?R，Ruoslahti?E.Organ?targeting?in?vivo?using?phage?display?peptide?libraries.Nature.1996；380(6572)：364-6)，是尋找與組織，器官特異性結(jié)合多肽的有效手段。此方法可在受體分子尚不清楚的情況下，以受體天然存在的環(huán)境組織器官為配基，利用噬菌體短肽的抗原特異性，尋找未知的靶分子，確定其結(jié)構(gòu)域。具有特異結(jié)合活體組織、器官并在體內(nèi)具有穩(wěn)定性好、特異性高等優(yōu)點。這一方法可以在靶點分子機理未知的情況下直接篩選特異結(jié)合的配體，縮短了研究周期。而且篩選與治療在相同條件下進(jìn)行，避免了體外篩選得到的配體體內(nèi)實驗無效或活性低的缺點，最大程度保證了篩選到的短肽的靶向特異性。目前國際上已經(jīng)通過噬菌體體內(nèi)篩選技術(shù)成功得到了幾組特異與小鼠腦、腎部位血管和腫瘤血管結(jié)合的小肽，而且將此小肽與阿霉素和腫瘤壞死因子TNF-α偶聯(lián)后，在小鼠腫瘤模型中起到了良好的抗腫瘤作用，詳見Scott?JK，Smith?GP?Searching?for?peptide?ligands?with?an?epitope?library.Science.1990；249(4967)：386-90；Pasqualini?R，Ruoslahti?E.Organ?targeting?in?vivo?using?phage?display?peptide?libraries.Nature.1996；380(6572)：364-6；Zhang，L.；Hoffman，J.A.；Ruoslahti，E.，Molecμlar?profiling?of?heart?endothelial?cells.Circulation2005，112，(11)，1601-11。

中國專利申請?zhí)?1126429.2公開了一種抗小細(xì)胞肺癌多肽混合物一共有三種形式：SPDD多肽混合物，SPDD結(jié)構(gòu)趨同化組合的多肽文庫的多肽混合物，前兩者混合的多肽混合物。作為拮抗劑，用于制備抗小細(xì)胞肺癌的多肽藥物。

中國專利申請?zhí)?3158296.6公開了一種具有抗腫瘤作用的多肽，由1個Ala、1個Glu、1個Gly、1個Leu、2個Pro、1個Thr、1個Tyr組成的八肽，分子量為846.9，可應(yīng)用ND100來治療腫瘤。

中國專利申請?zhí)?00710066323.0公開了一種具有腫瘤靶向性的多肽及其制備方法。它的氨基酸序列結(jié)構(gòu)為：CASPSGALRSC；或CFPVPGHDLVC；或CFSVPGHDIVC；或CTPMSLSLSEC；或CYTYPLGWHIC人工合成具有腫瘤靶向性的多肽。

中國專利申請?zhí)?2149419.3公開了一種癌胚抗原特異性結(jié)合肽及其與TNF-α的融合蛋白主要是通過噬菌體隨機展示肽庫篩選出與癌胚抗原特異性結(jié)合的結(jié)合肽，這些結(jié)合肽可以用作癌胚抗原陽性腫瘤導(dǎo)向治療藥物的載體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過噬菌體隨機多肽文庫體內(nèi)篩選與肺癌組織特異結(jié)合的多肽，制備肽類肺癌早期診斷和治療試劑。該多肽與生物高分子材料聚乳酸包合的抗腫瘤藥物多西紫杉醇鏈接后，制備的新型靶向抗腫瘤藥物。本發(fā)明的多肽可以很好地靶向腫瘤細(xì)胞，而且將其作為靶向劑可以對腫瘤顯像和治療起到積極。