[發(fā)明專利]可控藥物緩釋型生物陶瓷藥盒、及其制備工藝及應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410244263.7
• 申請(qǐng)日: 2014-06-04
• 公開（公告）號(hào): CN105194727A
• 公開（公告）日: 2015-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝幼專;盧霄;趙杰;盧建熙;袁君杰;張蒲;韓辰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 盧建熙;盧霄
• 主分類號(hào): A61L27/10
• 分類號(hào): A61L27/10;A61L27/54;A61L27/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種可控藥物緩釋型生物陶瓷藥盒及其制備工藝及應(yīng)用。該藥盒既能在體內(nèi)儲(chǔ)存和緩慢釋放藥物，又能達(dá)到引導(dǎo)組織再生修復(fù)和力學(xué)支撐。它可應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、生物和獸醫(yī)領(lǐng)域。

技術(shù)背景

人體器質(zhì)性疾病有相當(dāng)大的部分為局部病變，傳統(tǒng)方法通過口服、動(dòng)靜脈和肛腸給藥達(dá)到治療目，的，可是大部分藥物被器官和組織損耗掉，治療部位達(dá)不到相應(yīng)的濃度。這樣就迫使給予超大劑量藥，才能達(dá)到治療效果。這樣藥物毒性和副作用對(duì)人體損害是不可估量的，有些造成不可逆轉(zhuǎn)性器官損害，尤其是肝、腎、腦和心。近二十年來科學(xué)家和醫(yī)生們努力尋找局部給藥的新途徑，由而發(fā)明了“介入療法”，即應(yīng)用導(dǎo)管通過動(dòng)脈將藥物輸送到病變部位，收到良好的效果。但是，由于藥物很快被血流帶走，局部作用時(shí)間很短。反復(fù)介入操作是非常繁瑣，成本昂貴，并可給病人帶來一定的生命風(fēng)險(xiǎn)。這給醫(yī)學(xué)界提出又一新挑戰(zhàn)，也就是如何能將藥物在病變部位長(zhǎng)期有效釋放？形成“緩釋”藥物和器具？

藥物緩釋作用常常是通過有機(jī)和無機(jī)材料對(duì)藥物吸附、混合包埋和核心包裹等工藝來完成。聚乳酸及其共聚物可根據(jù)藥物性質(zhì)、釋放要求及給藥途徑，來制成相應(yīng)的藥物劑型。主要采用溶液成型、熱壓成片等方法制備緩釋藥物，如胰島素聚乳酸雙層緩釋片、慶大霉素聚乳酸圓柱體、促生長(zhǎng)激素釋放激素塊狀植入劑、激素左炔諾酮空心聚乳酸纖維劑等。聚乳酸還可制成薄膜、類乳劑等多種劑型達(dá)到控釋藥物作用。目前研究熱點(diǎn)是制備較為復(fù)雜的有效控釋和靶向治療的威力化藥物制劑，如層狀微粒、微球、微囊和納米微粒等。殼聚糖復(fù)合阿霉素緩釋藥粒植入兔脛骨上段與靜脈相同劑量給藥對(duì)照，在骨組織中維持高濃度可達(dá)8周，含量是對(duì)照組的29倍，血漿峰值是其1/13。浸出液對(duì)骨肉瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)抑制率第1天可達(dá)58.11％，在第60天仍有21.62％。在對(duì)骨巨細(xì)胞瘤的臨床應(yīng)用初步觀察中發(fā)現(xiàn)，隨訪7～19個(gè)月無局部復(fù)發(fā)，肝腎功能無異常。應(yīng)用磷酸三鈣陶瓷和羥基磷灰石陶瓷，以離心沉淀法制備磷灰石陶瓷復(fù)合MTX載藥系統(tǒng)，在相同條件下磷酸三鈣陶瓷載藥量高于羥基磷灰石，釋藥水平更穩(wěn)定，濃度更高，兩者藥物濃度均可維持在0.1～1.0μg/ml達(dá)12天。從載藥量、釋藥水平和濃度三方面綜合考慮，作為載藥系統(tǒng)，磷酸三鈣陶瓷更優(yōu)于羥基磷灰石。另一研究顯示阿霉素復(fù)合羥基磷灰石植入緩釋劑體外釋藥在第4天達(dá)到高峰，在14天內(nèi)藥物釋放速度較快，濃度大于1μg/ml，40天內(nèi)藥物濃度仍高于IC50(IC50＝0.35)。植入大鼠肌肉中，局部藥物濃度4周內(nèi)維持在較高水平，肝腎中藥物濃度在1周分別是植入部位的3％和6％，此后在0.2％～1％之間，血漿藥物濃度幾乎測(cè)不到，證實(shí)該植入藥物全身毒副作用很輕。植入腫瘤局部能顯著降低腫瘤增長(zhǎng)速率，腫瘤壞死區(qū)域是植入藥物體積的3倍。阿霉素在組織中分布呈由植入物中心至外周，由高到低的梯度變化，有效范圍是植入藥物體積的4～8倍。目前緩釋藥物的療效已得到肯定，但是緩釋藥物制作復(fù)雜、價(jià)格昂貴、藥損量大及緩釋劑內(nèi)的藥物容量受限等不利因素，還有會(huì)影響生物制劑的活性，不能達(dá)到組織和器官的修復(fù)重建作用。為改善上述緩釋藥物的缺陷，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種可控藥物緩釋型多孔生物陶瓷藥盒。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種可控藥物緩釋型生物陶瓷藥盒(簡(jiǎn)稱藥盒)及其制備工藝，其特征能在藥盒腔內(nèi)儲(chǔ)存足量藥物，調(diào)節(jié)腔壁微孔控制藥物緩釋，藥盒結(jié)構(gòu)能引導(dǎo)組織再生和力學(xué)支撐等作用。

本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)一種既能儲(chǔ)存和緩釋藥物，又能引導(dǎo)組織再生和力學(xué)支撐的植入體；建立和完善其制備工藝；治療需要局部用藥疾患引起的骨缺損，如骨感染、骨結(jié)核和骨腫瘤等。

本發(fā)明的藥盒為可封閉腔隙性植入體，藥盒及其腔隙尺寸根據(jù)需藥量和組織缺損修復(fù)需要設(shè)計(jì)和制造，其形態(tài)可為立方體、長(zhǎng)方體、圓柱體、球形體和其它幾何形體，也可是不規(guī)則形和人體器官解剖形，體積在0.1-500立方毫米或更大。

本發(fā)明的藥盒由罐體1和頂蓋2兩部分組成。罐體包含腔3、底4和壁5，其功能主要儲(chǔ)存藥物和修復(fù)組織缺損；頂蓋2保持罐腔3密封及儲(chǔ)藥性能(圖1)。

本發(fā)明的藥盒壁5可為密質(zhì)(圖1中a)、梯度(圖1中b)和多孔結(jié)構(gòu)(圖1中c)，厚度依據(jù)儲(chǔ)藥量和修復(fù)部力學(xué)要求確定，可為0.1-10毫米。

本發(fā)明的藥盒是通過調(diào)控罐體1和頂蓋2的微孔結(jié)構(gòu)層達(dá)到控制藥物緩釋。具體是通過精確控制微孔徑、密度和厚度。其工藝是在陶瓷坯料或漿料中加入微粒造孔劑、或改變陶瓷粉體粒度、或調(diào)控?zé)Y(jié)溫度，達(dá)到控制陶瓷內(nèi)微孔徑和密度。通常微粒造孔劑越多微孔率就越高；陶瓷粉體粒度越大微孔率就越高；陶瓷燒結(jié)度越低微孔率就越高。微孔率的增幅與藥物緩釋率成正比。