[發(fā)明專利]用于治療2型糖尿病的長效腸激素多肽類似物及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410243272.4
• 申請日: 2014-05-30
• 公開（公告）號: CN104031141A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發(fā)明（設計）人: 李瑛;高井珍;伊原
• 申請（專利權(quán)）人: 李瑛
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;A61K38/26;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 天津市三利專利商標代理有限公司 12107
• 代理人: 肖莉麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種GLP-1類似物及其在制備糖尿病、肥胖癥和/或糖尿病、肥胖癥相關(guān)疾病以及預防肥胖癥的藥物中藥物中的應用。

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及的GLP-1(glucagon-likepeptide-1，以下簡稱：GLP-1)是主要由小腸L細胞分泌的一種37個氨基酸組成的多肽，其活性形式為GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2(Mojsov?S,J?Clin?Invest.1987Feb；79(2):616-9)。GLP-1明顯減低人用餐后的血糖，能刺激胰島素的產(chǎn)生，同時還能起到一定減肥效應，并且不會引起低血糖癥(Drucker?D?J,Diabetes.1998Feb；47(2):159-69)。近期研究還表明GLP-1有胰腺再生作用(Drucker?D?J,2003Dec；144(12):5145-8)。此外，因為GLP-1為完全人源化多肽，作為臨床藥物在安全上具有較大優(yōu)勢。然而，GLP-1(7-37)的血清半衰期僅僅為3-5分鐘，每天多次注射給藥在臨床使用中非常不方便。

目前已經(jīng)有不少研究采用GLP-1類似物融合蛋白技術(shù)解決GLP-1類似物在體內(nèi)的存留時間，然而，現(xiàn)有的技術(shù)與臨床理想的目標還有很大距離,普遍都還沒有達到臨床標準,最近Novo?Norisk生產(chǎn)的利拉魯肽為GLP-1類似物,其對GLP-1進行了棕櫚酸的修飾,并于2009年于美國上市。但是利拉魯肽也存在半衰期短的問題，其劑型仍需每日注射。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，而提供一種半衰期較長的GLP-1的類似物。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種GLP-1類似物的應用。

為實現(xiàn)本發(fā)明的目的所采用的技術(shù)方案是：

(1)GLP-1類似物：

本發(fā)明的GLP-1類似物具有下列通式A：

HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLX₂₇KX₂₉RX₃₁n₁YCZ，

上述通式A中，X₂₇為纈氨酸或半胱氨酸，X₂₉為甘氨酸或半胱氨酸，X₃₁甘氨酸或半胱氨酸，并且X₂₇、X₂₉和X₃₁中至少有一個為半胱氨酸；n₁X₁表示有n₁個Y，n₁＝1-10，且Y為甘氨酸、丙氨酸或纈氨酸；Z表示氨基飽和脂肪酸；所述通式A中含有的兩個半胱氨酸均形成二硫鍵。

所述通式A中，優(yōu)選n₁＝1-5，且Y為甘氨酸、丙氨酸或纈氨酸；Z優(yōu)選為氨基丁酸、氨基戊酸、氨基己酸、氨基庚酸、氨基辛酸、氨基壬酸以及氨基癸酸中的任一種。

所述具有通式A的GLP-1類似物如：

SEQ?ID?NO1:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLCKGRGGCZ；

SEQ?ID?NO2:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK?EFIAWLVKCRGAACZ；

SEQ?ID?NO3:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRCVVVVVC?Z。

(2)GLP-1類似物的應用：

上述的GLP-1類似物在制備治療糖尿病、肥胖癥和/或糖尿病、肥胖癥相關(guān)疾病以及預防肥胖癥的藥物中的應用。

本發(fā)明的GLP-1類似物可以用在制備糖尿病治療藥物方面。具體地，本發(fā)明的組合物可以靜脈、肌肉或皮下注射劑形式給藥。雖然劑量依治療對象、給藥方式、癥狀及其它因素而改變，本發(fā)明的GLP-1類似物在相當寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。在成人的治療中，劑量范圍在5μg/人--1mg/人，每日一次或每幾日一次給藥。實際劑量應該由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定，這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、患者對藥物的個體反應，患者癥狀的嚴重程度等等，因此上述劑量范圍并不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

(3)含有GLP-1的藥物組合物：

本發(fā)明的含有上述GLP-1類似物的藥物組合物，包括上述的GLP-1類似物和一種或多種藥學上可接受的輔料。這些輔料包括：水溶性填充劑、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、注射用水、滲透壓調(diào)節(jié)劑等等。