[發明專利]一種用于治療鼻炎的藥物組合物

有效

• 申請號: 201410242871.4
• 申請日: 2014-06-04
• 公開（公告）號: CN104107178A
• 公開（公告）日: 2014-10-22
• 發明（設計）人: 田華;夏先枝
• 申請（專利權）人: 田華
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61P29/00;A61P11/02;A61P27/02;A61K31/11
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技術領域

本發明涉及一種由非鎮靜抗組胺藥物和影響白三烯活性物質的藥物組合物，其中影響白三烯活性的物質可以是白三烯D4拮抗劑、5-脂加氧酶抑制劑或5-脂加氧酶-激活蛋白(FLAP)拮抗劑。?

背景技術

現今，變應性疾患在世界范圍內日益增加。研究表明，世界上平均7.5％的兒童和青少年患有鼻結膜炎(花粉熱以及眼癥候群)在西歐國家，上述疾病的流行尤為顯著，大約14％。最近的詳細研究表明，變應性鼻結膜炎從其持續的炎癥反應方面來看，是一種炎癥過程。迄今為止，組胺仍被認為是參與早期炎癥的最重要介質、引發癥狀的最重要觸發因子，所述癥狀包括局部發紅、噴嚏、騷癢和高分泌狀態(鼻溢，流淚)，此外，包括白三烯在內的介質也參與鼻塞、分泌和炎癥進展過程(如，吸引前炎癥細胞，促進細胞浸潤等)。由此，治療目的即從單純對癥治療改為結合抗炎治療，從而影響變應性疾患的內在炎癥。組胺和白三烯(LTs)均在變態反應的早期和晚期階段釋放。?

一般來說，鼻結膜炎的急性癥狀(騷癢、紅、腫、鼻溢和流淚)很容易控制，尤其是在使用常用的第一代和其二代抗組胺藥物。但是，這些藥物幾乎對構成疾患基礎、并不斷進展的炎癥沒有療效。通常，病人及大夫均認為變應性鼻炎(鼻結膜炎)是小病，因此未給予充分的治療。然而，導致的結果是引起一種所謂的疾病階段轉換發生，如廣為重視的支氣管哮喘就是從危害較小的鼻炎發展而來。因此，充分、徹底治療變應性鼻結膜炎是絕對必須的。只有這樣病人才能擺脫病痛，只有這樣才能預防某些情況下危害生命的疾病階段轉換。?

大量動物實驗和臨床研究提示，在鼻分泌物中可檢測到組胺和白三烯。由于組胺H1受體的阻斷，明顯減輕了一些癥狀，如噴嚏、局部紅腫、騷癢、鼻粘膜和眼的過度分泌。在所有變態反應的急性期，明顯可見肥大細胞或嗜堿性粒細胞的脫顆粒和胞內儲存的耗竭，這種現象并不依賴于反應部位。此過程由胞內或胞外的鈣離子調控。?

但是組胺并不僅僅作為誘導變應癥狀的介質起作用，它也可以通過影響細胞因子的釋放作用于變應性炎癥。一項人結膜上皮細胞(eye)的研究提示組胺明顯增加I1-8和GM-CSF(粒細胞巨噬細胞集落刺激因子)的分泌。這種釋放可被組胺H1受體拮抗劑所阻斷，也就是說，此作用由H1受體介導。此外，我們知道變應性刺激不僅釋放肥大細胞和嗜堿?性粒細胞胞內儲存的組胺，同時也使其它白三烯等介質重新開始合成。?

白三烯(leukotriene)是屬于花生酸類的介質，是花生四烯酸衍生物，后者是組成膜磷脂的脂肪酸之一。白三烯在5-脂加氧酶(5-LOX)作用下，由花生四烯酸生成。迄今為止，只有半胱氨酰-白三烯的病理相關作用已被確定，其中包括LT?C4、LT?D4和LTE4。受體結合或合成抑制均可以激發白三烯活性。除抑制5-脂加氧酶外，抑制5-脂加氧酶-激活蛋白(FLAP)也可以導致白三烯合成的減少。?

眾多白三烯拮抗劑中，只有少部分已經用于支氣管哮喘的治療中，如Zafirlukast、檸檬醛和pranlukast等。5-脂加氧酶抑制劑中，zileuton市面上已有售。名為FLAP抑制劑的藥物包括如MK-591，BAY×1005，這些藥物仍舊處于臨床試驗階段。?

組胺誘發的鼻塞發生于變態反應的早期，并僅持續幾分鐘，而白三烯引起的鼻塞可持續至變應原激發后6～8小時，在反應晚期也可觀察到。與組胺不同，白三烯激發后并無噴嚏和騷癢癥狀。但是采用LT?D4激發后，出現長時的嗜堿性粒細胞浸潤現象，此細胞主要參與變應性炎癥(Fujika.M.等，詳見上述)。白三烯拮抗劑，如zafirlukast，可改善這些被稱為晚期反應(如鼻塞)的癥狀。?

氮卓斯汀(azelastine)是現今抗組胺藥物中唯一可以系統(片劑)和局部用藥(鼻噴霧和眼藥水)的活性物質。因此，就是變應癥狀非常嚴重的病人也可得到成功治療。由于具有不同的制藥學配方，病人可依據癥狀的性質和程度采用氮卓斯汀進行個體化治療，從而抑制構成疾患基礎的炎癥。?

對于變應性鼻炎/結膜炎的治療而言，由于所介紹藥劑的副作用太大，成功治療病例的缺乏以及一些情況下的非特異性治療，極待有效、安全的聯合配方的問世。?

發明內容

由此本發明以研究發現為基礎，研制了用于治療變應性鼻炎/結膜炎的全新配方。本發明涉及藥物組合物聯合配方局部應用或口服治療變應性和/或血管舒縮性鼻炎或變應性結模炎的藥物方案，其中藥物組合物包括療效劑量的氮卓斯汀和檸檬醛。?