[發明專利]用于熱熔擠出的組合物以及用其制備熱熔擠出產品的方法

有效

• 申請號: 201410242677.6
• 申請日: 2014-06-03
• 公開（公告）號: CN104208713B
• 公開（公告）日: 2018-04-27
• 發明（設計）人: 藁品彰吾;草木史枝;菊池一輝;尾原栄;丸山直亮
• 申請（專利權）人: 信越化學工業株式會社
• 主分類號: A61K47/38
• 分類號: A61K47/38
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司11204
• 代理人: 王達佐,安佳寧

發明背景

1.發明領域

本發明涉及用于熱熔擠出的組合物以及使用該組合物制備熱熔擠出產品的方法。

2.相關技術描述

用于通過在加熱下熔融擠出藥物和聚合物的混合物來生產制劑的方法近來已經受到關注。

例如，由通過熱熔擠出固化水溶性不良的藥物和聚合物所獲得的固體分散體改善了藥物的生物利用度，這是因為藥物以分子形式分散在非晶型的聚合物載體中并且藥物的表觀溶解性表現出明顯的增加。此外，熱熔擠出可以避免使用溶劑，從而其具有多種優點。例如，熱熔擠出可以用于在水中不穩定的藥物，由于不需要回收溶劑，熱熔擠出安全并且環境友好，可以節約用于溶劑回收的能量，并提供了安全得到改善的工作環境。此外，與常規分批生產不同，該方法允許連續生產，因此從每小時的生產率和能源消耗的角度來看它也已受到關注。

用于熱熔擠出的聚合物的一個實例為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(可以在下文中稱為“HPMCAS”)，其是通過在纖維素骨架上引入四個取代基而獲得的，更具體地，引入用于形成醚結構的兩個取代基，即甲氧基(-OCH₃)和羥基丙氧基(-OC₃H₆OH)，和用于形成酯結構的兩個取代基，即乙酰基(-COCH₃)和琥珀酰基(-COC₂H₄COOH)。

以下具體列出了在Japanese Pharmacopoeia16th Edition中列出的HPMCAS的各個取代基的含量(Japanese Pharmacopoeia16th Edition，Supplement I，Official Monographs，“Hypromellose Acetate Succinate”)。

表1

含量(wt％)摩爾取代(MS)*1甲氧基12.0至28.00.73至2.83羥基丙氧基4.0至23.00.10至1.90乙酰基2.0至16.00.09至2.30琥珀酰基4.0至28.00.08至1.78

*1：術語“摩爾取代”意為在纖維素的每個葡萄糖環單元上添加的各基團的摩爾平均數。

作為包含HPMCAS的固體分散體，有報道關于例如通過熱熔擠出向HPMCAS(摩爾取代為0.16至0.35的市售AS-LF)加入水而獲得的初步化合物所獲得的固體分散體組合物，其中水的加入降低了HPMCAS或水溶性不良的藥物的玻璃化轉變溫度或軟化溫度(WO2003/077827)。