[發明專利]一種N-苯基哌嗪的制備方法

有效

• 申請號: 201410242496.3
• 申請日: 2014-05-30
• 公開（公告）號: CN103980229A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 徐澤民;李銘東;周文華
• 申請（專利權）人: 寧波市微循環與莨菪類藥研究所
• 主分類號: C07D295/033
• 分類號: C07D295/033;C07D295/023
• 代理公司: 寧波誠源專利事務所有限公司 33102
• 代理人: 張一平

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種N-苯基哌嗪的制備方法。

背景技術

N-苯基哌嗪是藥物化學中一種重要的化合物，是鎮咳藥左羥丙哌嗪的主要中間體，其工業制備方法有兩種：一是以苯胺與雙-(2-鹵代乙基)胺鹽酸鹽在不同溶劑中發生環化反應制得；另一種是以不同鹵代苯與哌嗪發生縮合反應制得。第一種方法原料經濟易得，但反應時間長，產率較低，且會產生大量酸性廢氣廢液，不利于環境保護；第二種方法需要貴重金屬催化劑，副反應多，成本較高。因此，開發出適于工業化生產、低成本、低污染生產N-苯基哌嗪的方法具有特別重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供了一種操作簡單、收率高、成本低、污染少且適合于工業化生產的N-苯基哌嗪的制備方法。

本發明實現上述發明目的的技術解決方案為：以苯胺與雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽為原料，在熔融狀態下發生下式所示環化反應得到N-苯基哌嗪鹽酸鹽，

反應結束后用堿性水溶液處理反應液，得到粗品，粗品經減壓蒸餾得到純度符合要求的產品；

所述苯胺與雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽的摩爾比在1.0:1.0—2.0之間；

所述設定反應溫度在160℃—250℃之間。

本發明所述的熔融狀態下，也可以理解為在反應設定溫度下時雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽溶解于苯胺中。

所述苯胺與雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽的摩爾比優選在1.0:1.2—1.4之間。

所述設定反應溫度優選在180℃—200℃之間。

所述堿性水溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等無機堿的水溶液。

本發明中，苯胺與雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽按照一定的配比，升溫后熔融，在熔融狀態下發生環合反應，反應過程中無需使用任何溶劑，反應液中也不需要用堿去中和生成的氯化氫，而是在反應結束后，用堿性水溶液處理反應液，即得到粗產品，粗產品經過減壓蒸餾得到純度符合要求的產品。反應過程中生成的氯化氫氣體可以經尾氣吸收系統吸收得到較純的鹽酸，作為原料用于其他產品生產。

由于本發明反應過程中不加任何溶劑，由兩種原料在高溫下熔融后發生均相反應。反應液中不加任何堿性物質作為縛酸劑以中和反應過程中生成的酸性氯化氫，且氯化氫氣體可以經過尾氣吸收系統用純水吸收后制備較純的鹽酸，作為原料用于其他產品生產，操作非常方便，既降低了成本，又減少了廢物排放，并且收率高，純度(HPLC)達99.0％以上，收率在75％以上；廢液較少、成本低，適合于工業化生產N-苯基哌嗪。

具體實施方式

以下結合具體實施例對本發明作進一步的描述，但本發明的范圍并不限于下述實施例。

實施例1

在500L電加熱反應釜中，加入100公斤苯胺，380公斤雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽，升溫到190℃，保溫反應3小時，停止加熱，抽尾氣，然后分批加入30％氫氧化鈉水溶液進行中和處理，降溫到室溫后，靜置分層，有機層用50公斤水洗滌，減壓蒸餾，得N-苯基哌嗪138.0公斤，純度(HPLC)：99.6％，收率79.2％。

實施例2

在500L電加熱反應釜中，加入100公斤苯胺，345公斤雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽，升溫到190℃，保溫反應3小時，停止加熱，抽尾氣，然后分批加入30％氫氧化鈉水溶液進行中和處理，降溫到室溫后，靜置分層，有機層用50公斤水洗滌，減壓蒸餾，得N-苯基哌嗪139.9公斤，純度(HPLC)：99.5％，收率80.3％。

實施例3

在500L電加熱反應釜中，加入100公斤苯胺，305公斤雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽，升溫到190℃，保溫反應3小時，停止加熱，抽尾氣，然后分批加入30％氫氧化鈉水溶液進行中和處理，降溫到室溫后，靜置分層，有機層用50公斤水洗滌，減壓蒸餾，得N-苯基哌嗪139.0公斤，純度(HPLC)：99.3％，收率79.8％。

實施例4

在500L電加熱反應釜中，加入100公斤苯胺，270公斤雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽，升溫到190℃，保溫反應3小時，停止加熱，抽尾氣，然后分批加入30％氫氧化鈉水溶液進行中和處理，降溫到室溫后，靜置分層，有機層用50公斤水洗滌，減壓蒸餾，得N-苯基哌嗪138.7公斤，純度(HPLC)：99.4％，收率79.6％。

實施例5