[發(fā)明專利]一種鹽酸美金剛的生產(chǎn)工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410240799.1
• 申請日: 2014-06-03
• 公開（公告）號: CN103965058A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設計）人: 彭超
• 申請（專利權(quán)）人: 成都醫(yī)路康醫(yī)學技術(shù)服務有限公司
• 主分類號: C07C211/38
• 分類號: C07C211/38;C07C209/00;C07C209/62
• 代理公司: 四川力久律師事務所 51221
• 代理人: 曹晉玲;劉雪蓮

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，特別涉及一種鹽酸美金剛的生產(chǎn)工藝。

背景技術(shù)

鹽酸美金剛（memantine hydrochloride），又名1,3-二甲基-5-氨基金剛烷鹽酸鹽、美金剛胺鹽酸鹽、鹽酸美金剛，是一種新型的抗老年癡呆新藥，最早由德國Merz公司研發(fā)并于1984年在德國以Akatinol Memantine ??商品名上市銷售，有常規(guī)片劑和膠囊、口服液。并分別于2002年2月和2003年10月在歐洲和美國獲準上市。其化學名為：1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽，該藥為非競爭性的、中等強度快速電壓門控的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，能阻止細胞內(nèi)鈣的超載并抑制興奮氨基酸的興奮毒性，對血管型癡呆和阿爾茨海默型癡呆有良好的療效，成為第一個用于治療中度至重度的老年癡呆癥藥物，而且副作用發(fā)生率低。

公開號為 CN 1335299 A的中國發(fā)明專利公開了一種美金剛胺鹽酸鹽的合成方法，該方法包括以下步驟：將1-溴-3,5二甲基金剛烷與乙腈及濃硫酸進行乙酰氨基化反應，水中收集產(chǎn)物后，再在氫氧化鈉及不含醚鍵的多元醇的作用下進行醇解反應，氯仿萃取得到美金剛胺，最后經(jīng)鹽酸酸化得到美金剛胺鹽酸鹽。上述方法工藝簡單、對人身體危害小、對環(huán)境無污染；但是上述方法產(chǎn)品的最終收率較低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中所存在的產(chǎn)品收率較低的不足，在現(xiàn)有美金剛胺鹽酸鹽的合成路線的基礎上，通過改進工藝條件和工藝參數(shù)，提供一種路線簡單、產(chǎn)品純度好和收率高，且能毒副產(chǎn)物少的鹽酸美金剛的生產(chǎn)工藝。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

本發(fā)明的鹽酸美金剛的生產(chǎn)工藝包括以下步驟：

（1）乙酰氨基化反應：在反應釜中，按照設計的投料比加入1-溴-3,5-二甲基金剛烷和乙腈，攪拌均勻。加入濃硫酸，在濃硫酸的作用下，使1-溴-3,5-二甲基金剛烷和乙腈發(fā)生乙酰氨基化反應，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷。其中，濃硫酸作用下，乙酰氨基化反應的溫度為5～10℃。

（2）水解反應：1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷與多元醇，在堿性條件下發(fā)生水解反應，得1-氨基-3,5-二甲基金剛烷；

（3）酸化、提純：1-氨基-3,5-二甲基金剛烷與鹽酸反應成鹽，重結(jié)晶純化得到鹽酸美金剛。

本發(fā)明的鹽酸美金剛的生產(chǎn)工藝，通過控制1-溴-3,5-二甲基金剛烷的乙酰氨基化溫度為5～10℃，在保證反應速率前提下，減少副反應的發(fā)生，提高目標產(chǎn)物的收率。當反應溫度低于5℃時，乙腈與1-溴-3,5-二甲基金剛烷發(fā)生乙酰氨基化反應的速度大大減慢，基本處于不反應的狀態(tài)，而相應的副反應速度基本不變，副產(chǎn)物的比率大大增加。同時乙酰氨基化的反應溫度也不宜高于10℃，因為反應溫度超過10℃后，副反應速度加快的比例明顯增加，嚴重影響目標化合物的生成速度及比例，不利于收率的提高及成品的分離。

進一步，步驟（1）中，加入0.7-1.5倍于反應液體積量的濃硫酸，濃硫酸的用量較大，保證加入的濃硫酸濃度。所述濃硫酸是質(zhì)量分數(shù)大于95%的硫酸，優(yōu)選，質(zhì)量分數(shù)大于98%的硫酸。濃硫酸在反應中兼作催化劑和脫水劑使用，促進反應快速向正平衡移動，選用更高濃度的濃硫酸可以加快反應的速度和反應的平衡度。

進一步，步驟（1）中，加入濃硫酸時，以滴加的方式進行加入。濃硫酸與其它溶液混合時會釋放出大量的熱量，滴加濃硫酸有利于控制反應溫度，防止溶液溫度超過設計值，避免副反應增加，同時也減少碳化發(fā)生率，提高反應的總收率。滴加濃硫酸后，室溫攪拌8～14小時，1-溴-3,5-二甲基金剛烷與乙腈的反應速度較慢，加入濃硫酸以后，通過充分攪拌使1-溴-3,5-二甲基金剛烷與乙腈完全反應。與乙腈的乙酰氨基化反應速度通常控制在較低的水平，充分攪拌使反應完全，減少未反應底物的比例，節(jié)省后續(xù)提純工藝工作量。

然后，將反應液倒入冰水中，攪拌析晶6～24小時，優(yōu)選8～12小時。乙酰氨基化反應后，反應液中包含1-溴-3,5-二甲基金剛烷、1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷、乙腈和濃硫酸。在冰水中，1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷的溶解度遠遠低于其他成分的溶解度，經(jīng)過攪拌后靜置，產(chǎn)物1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷在冰水中逐漸結(jié)晶析出。由于硫酸、乙腈易溶于水，所以結(jié)晶顆粒中雜質(zhì)含量極低，而且目標產(chǎn)物在冰水中溶解性低，產(chǎn)物基本是完全析出。而且反應液與冰水混合后，攪拌均勻，再靜置析晶，得到的晶粒大小更加均勻、晶粒中更不易包裹雜質(zhì)，有效的減少了雜質(zhì)對成品藥物制劑的影響。