[發明專利]一種氯吡格雷的生產工藝

無效

• 申請號: 201410240675.3
• 申請日: 2014-06-03
• 公開（公告）號: CN103980288A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 彭超
• 申請（專利權）人: 成都醫路康醫學技術服務有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 四川力久律師事務所 51221
• 代理人: 曹晉玲;劉雪蓮

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及一種氯吡格雷的生產工藝，尤其是制備氯吡格雷可藥用鹽的方法。

背景技術

氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑。1997年11月17日，美國食品藥物監督管理局（FDA）批準賽諾菲-安萬特公司的Plavix（“波利維”）用于心梗后、卒中后和確診的外周動脈疾病（PAD）。1999年美國心臟學院及美國心臟協會關于AMI的指導總則中提出由于氯吡格雷的安全范圍大，應取代噻氯匹啶，推薦用于阿司匹林過敏或耐藥性差的患者。2002年10月，美國心臟病學會和美國心臟協會（ACC／AHA）在Circulation上公布了聯合應用氯吡格雷和阿司匹林治療不穩定心絞痛或者非Q波心肌梗塞的修訂指南。

氯吡格雷能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結合，隨后抑制激活ADP與糖蛋白GPIIb/IIIa復合物，從而抑制血小板的聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影響磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通過不可逆地改變血小板ADP受體，使血小板的壽命受到影響。作為噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有療效強、費用低、副作用小等優點，主要用于治療動脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預防冠脈內支架植入術后支架內再狹窄和血栓性并發癥等。氯吡格雷是氯芐吡啶的下一代產品，毒副作用較輕，對于阿司匹林不能耐受病人較為適合。其療效優于同類產品，且安全性高，耐受性佳。但現有的氯吡格雷制備工藝普遍存在手性選擇較差，需要反復進行手性拆分，收率不高的問題，使得氯嗶格雷的制備成本居高不下。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中所存在的氯吡格雷生產成本高的不足，提供一種原料利用率高、手性選擇性好、工藝簡便、快速低能耗的氯吡格雷的制備方法/生產工藝，以提高氯吡格雷的產品純度，減少毒副作用。

為了實現上述發明目的，本發明提供了以下技術方案：

一種氯吡格雷的制備方法，包括下述步驟：

（1）將消旋的鄰氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽溶解于水中，加入有機溶劑，調節混合溶液pH至堿性，分液收集有機相，濃縮至干，得到鄰氯苯甘氨酸甲酯。

（2）將鄰氯苯甘氨酸甲酯溶于異丙醇，加入L-酒石酸，攪拌，加入晶種，攪拌10-24小時，自然析晶，抽濾，濾餅干燥得（+）鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽。

（3）將（+）鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽，與2-噻吩乙醇對甲苯磺酸酯（CAS號：40412-06-4），按照現有技術進一步，合成制備得到氯吡格雷。如中國專利CN101333223A中公開的方法，將（+）鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽進一步進行取代、關環反應得到氯吡格雷。

本發明制備氯吡格雷的方法中采用異丙醇作為結晶溶液，在異丙醇中L-酒石酸與現制的鄰氯苯甘氨酸甲酯與結合析出的晶體，拆分出（+）鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽，由于異丙醇作為非極性的有機溶劑，對于鄰氯苯甘氨酸甲酯與酒石酸的結合物形成晶體析出有良好的促進作用，使酒石酸選擇的結合析出目標產物。采用連續攪拌析晶，結晶顆粒更均勻細致，不易包含雜質，提高產物的純度，減少后續合成中對對應異構體的拆分處理。

進一步，步驟（2）中制得的（+）鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽，旋光度為+87°～+89°?。步驟（2）中制得的（+）鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽為高純度的結晶，可以被直接用于下一道生產工序。雖然拆分中部分隨反向異構體流入母液，但產物的純度好利于后續生產，異構體流入母液后，被繼續消旋拆分，利用率得到了保證。

進一步，步驟（1）中所述的有機溶劑可以是二氯甲烷或氯仿，優選為二氯甲烷。氯甲烷的極性適宜鄰氯苯甘氨酸的溶解，與水層進行分液時，萃取效果好，所得的鄰氯苯甘氨酸的純度高。尤其是采用二氯甲烷時，分流萃取的選擇性最佳。

更具體本發明的氯吡格雷的制備方法（生產工藝）中的一個具體實施方式，包括下述步驟：

（1）將消旋的鄰氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽溶解在水中，加入二氯甲烷，攪拌下用碳酸氫鈉調節pH=7～8，分液，收集有機相，用水洗滌。洗滌后的有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，得鄰氯苯甘氨酸甲酯。

（2）將步驟（1）所得的鄰氯苯甘氨酸甲酯用異丙醇溶解，加入L-酒石酸，攪拌0.5~2小時，加入晶種，攪拌8～24小時，優選20~24小時，調節溫度至15～20℃，攪拌2～4小時，抽濾，濾餅用異丙醇沖洗1~2次，母液備用；將濾餅干燥，得（+）鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽。