[發(fā)明專利]4’-{[(2,4,5-三取代苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}聯(lián)苯-2-甲酸衍生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410240474.3
• 申請(qǐng)日: 2014-06-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103992276A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樸日陽(yáng);劉景昌;李鳳新;王煥群;王巍巍;孫振國(guó);張峻輝;齊詠;丁陽(yáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吉林省藥物研究院
• 主分類號(hào): C07D233/64
• 分類號(hào): C07D233/64;A61K31/4174;A61P7/02;A61P3/06
• 代理公司: 吉林長(zhǎng)春新紀(jì)元專利代理有限責(zé)任公司 22100
• 代理人: 白冬冬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化合物領(lǐng)域。

背景技術(shù)

抗血小板藥物的臨床應(yīng)用日益廣泛。抗血小板藥具有抑制血小板的粘附、聚集和釋放功能，從而防止血栓形成。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐證實(shí)，抗血小板藥物可以有效地防止心血管疾病的發(fā)生，并可延長(zhǎng)患者的生存期。近年來(lái)，隨著人們對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，特別是急性冠脈綜合征和支架植入后血栓形成機(jī)制的深入理解，抗血小板藥物在上述領(lǐng)域的應(yīng)用越加廣泛。應(yīng)用于臨床上的傳統(tǒng)藥物主要有阿司匹林、雙嘧達(dá)莫（潘生?。?、噻氯匹啶、奧扎格雷鈉和硫酸氯吡格雷等，這幾個(gè)品種因價(jià)格便宜,目前已廣泛應(yīng)用于冠心病患者。

目前臨床上治療血栓性疾病的藥物主要分為抗血小板類藥物、抗凝血藥物和溶血栓藥三大類。從市場(chǎng)份額圖可以看出，抗血栓藥物市場(chǎng)呈現(xiàn)三分天下的態(tài)勢(shì)。

從整體市場(chǎng)銷售和領(lǐng)先品種市場(chǎng)數(shù)據(jù)分析中可以看出，近幾年國(guó)內(nèi)抗血栓藥物市場(chǎng)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，這與全球抗血栓藥物市場(chǎng)的增長(zhǎng)趨勢(shì)相吻合。已有某些專家預(yù)言，全球抗血栓藥物市場(chǎng)會(huì)在未來(lái)10年內(nèi)獲得指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，將由現(xiàn)在的約14億美元擴(kuò)大到50億美元以上。?

國(guó)內(nèi)抗血栓藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)強(qiáng)勁主要的原因：一是人口老齡化加劇，此類藥品的市場(chǎng)需求穩(wěn)定增長(zhǎng)；二是對(duì)血液凝集級(jí)聯(lián)和其他疾病相互關(guān)聯(lián)的廣泛研究，將使得此類藥物的適應(yīng)證范圍得到擴(kuò)展（適應(yīng)證擴(kuò)大不僅是抗血栓藥物發(fā)展的一個(gè)重要方向，而且其對(duì)市場(chǎng)增長(zhǎng)也具有決定性作用），眾多新型抗血栓藥物不斷的涌現(xiàn)，此類藥物市場(chǎng)前景將更為廣闊。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)合成一種4’-{[(2,4,5-三取代苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}聯(lián)苯-2-甲酸衍生物及其作為藥物在血栓性及高血脂性疾病方面的應(yīng)用。

本發(fā)明是由下述通式（Ⅰ）表示：

（Ⅰ）

其中R為H，堿金屬，C_1-3的脂肪烷基，其中R_１，R_２，R_３鹵素、C_1-3脂肪烷基、C_1-3的脂肪烷氧基。

本發(fā)明的Ｒ為Ｈ、Nａ或Ｋ。

本發(fā)明的R_１，R_２，R_３鹵素、C_1-3脂肪烷基、C_1-3的脂肪烷氧基。

本發(fā)明化合物的藥物在血栓性及高血脂性疾病如腦血栓、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、血栓閉塞性脈管炎、高血脂疾病上的應(yīng)用。

本發(fā)明所列化合物具有很強(qiáng)的抗血小板聚集活性和降血脂活性，可用于治療血栓性及高血脂性疾病如腦血栓、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎、高血脂等疾病。這些化合物用于治療以上疾病時(shí)一般為口服和注射方式用藥。用于口服時(shí)制成的制劑可能是片劑、粉劑、顆粒劑、硬膠襄、軟膠襄、口服液等。用于注射液時(shí)制成的制劑可能是水針、粉針、輸液等。制劑所用的輔料有乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、滑石粉、硬脂酸鎂等。制劑用常規(guī)方法制備。含化合物的治療劑量隨病種、年齡、體重、而變化，但一般為每天1-100mg，口服或注射一日1次~3次。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明是由下述通式（Ⅰ）表示：

（Ⅰ）

其中R為H，堿金屬，C_1-3的脂肪烷基，其中R_１，R_２，R_３鹵素、C_1-3脂肪烷基、C_1-3的脂肪烷氧基。

本發(fā)明Ｒ為Ｈ、Nａ或Ｋ。

本發(fā)明R_１，R_２，R_３鹵素、C_1-3脂肪烷基、C_1-3的脂肪烷氧基。

本發(fā)明4’-{[(2,4,5-三取代苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}聯(lián)苯-2-甲酸衍生物的制備可按下列反應(yīng)式所示的方法制備。

化合物（Ⅱ），按照中國(guó)專利CN102167685B中所述方法制備。化合物（Ⅲ）按照J(rèn).G.Lombardino等J.Med.Chem.,1974,(17)11,?1182-1188所述方法制備。最終得到的酯用無(wú)機(jī)堿水解后酸化得到。

具體實(shí)施例

制備實(shí)施例1

4’-{[2,4,5-三(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基]甲基}聯(lián)苯-2-甲酸甲酯(K-01)的制備