[發(fā)明專利]一種阿戈美拉汀固體分散體及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410239104.8
• 申請日: 2014-05-30
• 公開（公告）號: CN105193764A
• 公開（公告）日: 2015-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 易崇勤;勵華;鄒明琛;李育巧;郭曙剛;趙璨
• 申請（專利權(quán)）人: 北大方正集團有限公司;方正醫(yī)藥研究院有限公司;北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K9/00;A61K31/165;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/32;A61P25/24
• 代理公司: 北京萬象新悅知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11360
• 代理人: 張肖琪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域,具體而言涉及一種阿戈美拉汀固體分散體及其制備方法。

背景技術(shù)

阿戈美拉汀(Agomelatine)是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受體激動劑，同時也是5羥色胺2c(5HT2C)受體拮抗劑，可直接與神經(jīng)突觸后膜的5HT2C受體結(jié)合，從而發(fā)揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間的5HT濃度，因而沒有5羥色胺再攝取抑制劑類藥物和5羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥物的常見副作用。該藥的另一獨特作用靶點在MT受體，通過對MT1和MT2受體的激動作用，可調(diào)整患者的24小時節(jié)律、改善患者的睡眠質(zhì)量，從而促進抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。

大量的臨床研究已經(jīng)證實：阿戈美拉汀有著理想的長短期療效，該藥起效迅速，而且顯著降低抑郁患者的復(fù)發(fā)復(fù)燃率；安全性顯著優(yōu)于SSRI、SNRI類藥物，在緩解抑郁癥核心癥狀的同時，顯著改善患者睡眠質(zhì)量，提高晨間覺醒狀態(tài)，是滿足患者和醫(yī)生這些需求的理想選擇之一。

阿戈美拉汀不良反應(yīng)較少，常見的有頭痛、惡心和乏力等不管是短期治療還是長期維持治療，其不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似，并且長期治療的不良反應(yīng)較短期治療更少一些，這也與安慰劑相似。阿戈美拉汀不引起體重的改變，也很少有胃腸道不良反應(yīng)。

阿戈美拉汀是由法國施維雅公司研制，是世界上第一個獲得歐盟上市批準(zhǔn)的褪黑激素受體激動劑抗抑郁藥。

目前還沒有針對阿戈美拉汀的固體分散體的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及水溶性和生物利用度得以改善的穩(wěn)定的阿戈美拉汀的固態(tài)分散體。

本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種阿戈美拉汀固體分散體，提高藥物的溶出速率，促進胃腸道吸收，改善生物利用度。

為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種阿戈美拉汀固體分散體，包含藥物阿戈美拉汀、載體，其中，所述載體為親水性高分子載體，并且藥物阿戈美拉汀、親水性高分子載體的重量比為1:(3～9)，優(yōu)選1:6。

上述技術(shù)方案中，優(yōu)選的是，所述阿戈美拉汀固體分散體還包含表面活性劑，并且藥物阿戈美拉汀、親水性高分子載體、表面活性劑的重量比為1:(3～9):(0.3～0.7)，優(yōu)選1:6:0.4。

上述技術(shù)方案中，優(yōu)選的是，所述親水性高分子載體為選自聚乙二醇4000、聚乙二醇2000、聚乙烯吡咯烷酮K-30或羥丙基甲基纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選為聚乙二醇4000與聚乙二醇2000的重量比為2:1的混合物。選擇上述親水性高分子載體的原因為：

(1)聚乙二醇(PEG)毒性小，在胃腸道內(nèi)易于吸收，不干擾藥物的含量分析，能顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度；此外，PEG熔點低(55℃～60℃)，以PEG做固體分散體的載體材料較為常見，PEG分子量的大小影響固體分散體的釋藥速度。

(2)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)對熱穩(wěn)定性好，能溶于水和多種有機溶劑中；以PVP為載體的固體分散體主要用于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度；其作用機制為由于氫鍵作用或絡(luò)合作用，PVP的粘度增大而抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物成無定形態(tài)。由于聚乙烯吡咯烷酮極強的親水性和水溶性而非常適合用作固體分散體載體，以促進難溶性藥物的溶解和吸收，但聚乙烯吡咯烷酮熔點較高(275℃)一般宜采用溶劑法或者共沉淀法而不用熔融法制備分散體，以減少藥物的降解。

(3)羥丙甲纖維素K100LV為非離子型高分子纖維素衍生物，具有較快的水合速度。

上述技術(shù)方案中，優(yōu)選的是，所述表面活性劑為泊洛沙姆188。泊洛沙姆188是一種表面活性劑類水溶性載體材料，熔點低，可溶于水或有機溶劑，選擇它作為表面活性劑的原因為：首先表面活性劑可以促使藥物迅速溶出；另一方面其可作為載體材料使藥物在固體分散體中保持高度分散的狀態(tài)；同時，表面活性劑還有可能增加小腸上皮的通透性從而可以促進藥物的吸收，進而提高藥物的生物利用度。

本發(fā)明的另一目的在于提供所述阿戈美拉汀固體分散體的制備方法。

當(dāng)處方中不含表面活性劑時，所述阿戈美拉汀固體分散體的制備方法為：按照配料比例，將藥物阿戈美拉汀、親水性高分子載體溶于水性溶劑中，攪拌至形成澄明溶液，然后冷凍干燥或噴霧干燥，除盡水性溶劑，形成固體分散體。

當(dāng)處方中含有表面活性劑時，所述阿戈美拉汀固體分散體的制備方法為：按照配料比例，將藥物阿戈美拉汀、親水性高分子載體和表面活性劑溶于水性溶劑中，攪拌至形成澄明溶液，然后冷凍干燥或噴霧干燥，除盡水性溶劑，形成固體分散體。