[發明專利]吉非替尼的合成方法

有效

• 申請號: 201410238244.3
• 申請日: 2014-05-30
• 公開（公告）號: CN105218463B
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: 董金華;于嘉;陶淑娟;曹亮;徐莉英
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07C309/73;C07C303/28;C07C303/30
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 靳玲

1.一種吉非替尼的合成方法，其特征在于，以3-羥基-4-甲氧基苯甲腈和3-溴-1-丙醇為原料，經烷基化反應得式II化合物，式II化合物與對甲苯磺酰氯反應得式III化合物，再進行硝化反應得式IV化合物、然后經硝基還原反應得式V化合物、再與N'-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒反應得式VI化合物，最后與嗎啉反應制備吉非替尼；

2.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的烷基化反應在催化劑和堿的作用下，于合適的溶劑中反應，所述的溶劑為二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、乙腈；所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺、三丙胺、三甲胺；催化劑為四丁基碘化胺、四丁基溴化胺、四丁基氯化胺、碘化鉀；反應溫度為60～100℃；3-羥基-4-甲氧基苯甲腈與3-溴-1-丙醇:堿的摩爾比為1:1～2:2～4。

3.如權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的烷基化反應在催化劑和堿的作用下，于合適的溶劑中反應，所述的溶劑為乙腈，所述的堿為碳酸鉀，所述的催化劑為碘化鉀，反應溫度為85℃；3-羥基-4-甲氧基苯甲腈:3-溴-1-丙醇與碳酸鉀的摩爾比為1:1.2:2。

4.如權利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于，烷基化反應得到的式II化合物與對甲苯磺酰氯的反應在合適的溶劑、堿及催化劑中反應，所述的溶劑選自二氯甲烷或乙酸乙酯；堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；催化劑為DMAP；式II化合物與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1:1～3；反應溫度15～40℃。

5.如權利要求4所述的合成方法，其特征在于，烷基化反應得到的式II化合物與對甲苯磺酰氯的反應中，所述的溶劑為二氯甲烷，所述的堿為碳酸鈉，式II化合物與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1:1.2，反應溫度為室溫。

6.如權利要求1-3任何一項所述的合成方法，其特征在于，所述的硝化反應體系為混酸體系或單一的硝酸體系，混酸體系為醋酸與硝酸、硫酸與硝酸、醋酸與發煙硝酸、醋酸與硫酸和發煙硝酸、硫酸與發煙硝酸；所述的硝化反應體系為單一硝酸體系時，式III化合物與硝酸摩爾比為1:5～15；反應溫度范圍在0～70℃。

7.如權利要求6所述的合成方法，所述的硝化反應體系為單一硝酸體系，式III化合物與硝酸摩爾比為1:9.6，反應溫度為室溫。

8.如權利要求1-3任何一項所述的合成方法，其特征在于，所述的硝基還原反應通過催化氫化反應還原，還原劑為氫氣，在負載在惰性載體上的鈀或鉑的存在下，以及鹽酸或醋酸，在惰性溶劑中進行；或者所述的硝基還原反應采用的還原劑選自活化的金屬鐵粉、鋅粉、保險粉(連二亞硫酸鈉)，溶劑為：水、甲醇—水、甲醇—水—二氯甲烷、甲醇—水—二氯甲烷—TBAB(四丁基溴化銨)、乙腈—水、乙酸乙酯—水。

9.如權利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述的負載在惰性載體上的鈀或鉑為2％-20％重量百分比含量的鈀碳。

10.根據權利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述的硝基還原反應以保險粉為還原劑，以乙酸乙酯—水為溶劑體系，以碳酸鈉為催化劑；化合物IV與保險粉的摩爾比為1:2～4，反應溫度為50～80℃。

11.根據權利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述的硝基還原反應中，化合物IV與保險粉的摩爾比為1:3，反應溫度為60～65℃。

12.如權利要求1-3任何一項所述的合成方法，其特征在于，N'-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒在冰乙酸作用下，與化合物V在合適的溶劑中于120～138℃反應1小時，蒸除溶劑和冰乙酸，加入少許二氯甲烷和水攪拌，抽濾得到白色固體化合物VI，其中合適的溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、冰乙酸，化合物V與冰乙酸的摩爾比為0.5～1.5:1。

13.根據權利要求12所述的合成方法，其特征在于，N'-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒與化合物V的反應中，所述的溶劑為二甲苯，化合物V與冰乙酸的摩爾比為1:1，反應溫度為130℃。

14.如下所述的系列化合物：

15.權利要求14所述的化合物在制備吉非替尼中的應用。

16.如權利要求15所述的應用，其特征在于，所述的化合物III通過如下方法制備：

3-羥基-4-甲氧基苯甲腈與3-溴-1-丙醇反應得式II化合物，式II化合物再與對甲苯磺酰氯反應得到式III化合物；

所述的化合物IV通過如下方法制備：

硝化式III的3-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)丙基-4-甲基苯磺酸酯，得到式IV的3-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙基-4-甲基苯磺酸酯，所述的硝化反應采用單一的濃硝酸體系，室溫反應；

所述的化合物V通過如下方法制備：

將式IV的3-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙基-4-甲基苯磺酸酯的硝基還原成氨基，得到式V的3-(4-氨基-5-氰基-2-甲氧基苯氧基)丙基-4-甲基苯磺酸酯；

所述的化合物VI通過如下方法制備：

在冰乙酸作用下，化合物V與N'-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒在二甲苯中反應，化合物V與醋酸的摩爾比為1:1，反應溫度為130℃；蒸除二甲苯和冰乙酸，加入少許二氯甲烷和水攪拌，抽濾得到白色固體化合物VI；