[發明專利]一種舒尼替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201410235616.7
• 申請日: 2014-05-29
• 公開（公告）號: CN103992308A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發明（設計）人: 孟歌;石娟;師建華;劉春艷;鄭美林;張志國;韋曉密;王慧慧;覃莉雯;賀曉雙;趙桂蘭
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;C07D207/34
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 陸萬壽

1.一種舒尼替尼的制備方法，其特征在于：將5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮和N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺溶于甲苯中，然后以哌啶為催化劑，回流反應2.5h～3.5h，然后冷卻至室溫、抽濾，抽濾所得的濾餅用石油醚洗滌，最后干燥，得到舒尼替尼；其中，5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮和N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺的摩爾比為(1～1.2):1；

其中，N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺是采用以下方法得到的：

1)將3,5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸在氮氣的保護下加熱熔化并放出氣體，并在該溫度下保溫直到無氣體放出后冷卻，得到含2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固體；含2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固體經Vilsmeier-Haack甲酰化反應形成2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；

2)將2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯經水解反應，得到2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸；

3)2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸經酰胺化反應制得N-(2-二乙胺基乙基)-2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺。

2.根據權利要求1所述的舒尼替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟1)中含2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固體經柱層析后分離出含2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸，接著將2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸經Vilsmeier-Haack甲酰化反應形成2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯；其中，柱層析所用的洗脫劑是體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶劑。

3.根據權利要求2所述的舒尼替尼的制備方法，其特征在于：所述的步驟1)中含2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固體經Vilsmeier-Haack甲酰化反應形成2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的過程為：

將含2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的固體溶解到二氯甲烷中配制成反應溶液，然后將反應溶液滴加在Vilsmeier-Haack試劑中，滴加過程中控制溫度在0-5℃，滴完后回流反應，反應完后冷卻至室溫并蒸干溶劑，向蒸干溶劑的剩余物中加入氫氧化鈉水溶液，攪拌回流反應，最后冷卻至室溫，抽濾，得到的濾餅水洗后干燥，得到2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。

4.根據權利要求1所述的舒尼替尼的制備方法，其特征在于，所述的步驟1)中3,5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸是采用以下方法得到的：

1.1)將乙酰乙酸乙酯和冰醋酸混合，在0℃-10℃滴加亞硝酸鈉水溶液，然后冰浴條件下反應2.0h-3.0h，接著升溫至25-30℃加入鋅粉，加完后回流反應至所得反應體系呈黃色，然后在冰水中使反應體系析出固體，分離出固體，經水洗后烘干，得到3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯；其中，乙酰乙酸乙酯、亞硝酸鈉水溶液中的亞硝酸鈉以及鋅粉的摩爾比為2:(1～1.06):2；

1.2)向3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯加入無水乙醇，然后在攪拌下加入氫氧化鉀水溶液，并在50-60℃反應，用TLC監測反應完全，反應完全后將得到的反應液冷卻至室溫，接著將反應液倒入冰水中析出固體，分離出固體，固體經水洗、干燥，得到3,5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸；其中，3,5-二甲基-1H-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯與氫氧化鉀水溶液中的氫氧化鉀的摩爾比為(2:4)～(2:5)，TLC監測所采用的展開劑是體積比為10:1的氯仿和甲醇的混合溶劑。