[發(fā)明專利]一種通過氨基修飾后雙重載藥的介孔二氧化硅

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410233924.6
• 申請日: 2014-05-29
• 公開（公告）號(hào): CN104027814A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邵敬偉;許煜;禹小波;林麗卿;楊祥;江舟;賈力
• 申請（專利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K47/04;A61K31/56;A61K9/16;A61P35/00
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥劑學(xué)和生物納米材料領(lǐng)域，具體涉及一種可提高熊果酸生物利用度的可控粒徑、具有化學(xué)偶聯(lián)與物理包埋雙重載藥效果的球形介孔二氧化硅納米微球。

背景技術(shù)

熊果酸（Ursolic?acid,簡稱：UA）是一種廣泛分布于自然界中的五環(huán)三萜類化合物，具有保肝、抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化等多種生物學(xué)活性，引起了國內(nèi)外研究學(xué)者的關(guān)注。藥理學(xué)研究已經(jīng)證明UA具有：1）可抑制惡性腫瘤細(xì)胞增殖；2）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡；3）對多種致癌、促癌物有抵抗作用；4）抗腫瘤血管生成；5）具有增強(qiáng)免疫功能等多樣化的抗癌活性。同時(shí)，UA?具有較好的保肝護(hù)肝的功效，從而能突破常規(guī)化療藥普遍對肝損傷較大、毒性大的瓶頸。盡管UA由于其具有“高效低毒”的特點(diǎn)和多元化的抗癌抑癌作用機(jī)制正日益受到藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究人員的重視，但是目前國內(nèi)外將其作為抗癌藥物在臨床上開發(fā)應(yīng)用卻非常有限。主要的因素是由于UA其水溶性極差，導(dǎo)致其體內(nèi)生物利用度低（不足1％），大大降低了熊果酸在實(shí)際應(yīng)用中的效果。

納米載藥系統(tǒng)作為一種具有可提高藥物生物利用度、可控制藥物釋放速度、可改變藥物體內(nèi)分布等優(yōu)點(diǎn)的技術(shù)手段，已成為藥劑學(xué)和生物納米材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。在研發(fā)領(lǐng)域，人們主要利用新型納米材料作為載體，通過共價(jià)鍵連接藥物的方式與物理包埋藥物的方式實(shí)現(xiàn)載藥，克服傳統(tǒng)藥物生物利用度低、毒副作用大、選擇性差等問題，提升藥物的治療效果和安全性。

納米介孔材料以其高度有序的孔道、均一可調(diào)的孔徑，高比表面積、較大的孔面積窄粒徑分布、可控形貌特征及表面可修飾官能團(tuán)等一系列優(yōu)點(diǎn)，在納米載藥性能方面表現(xiàn)出極大的優(yōu)越性。1992年，Kresge等首次合成出MCM-41型介孔分子篩，這種具有規(guī)則孔道結(jié)構(gòu)的介孔納米微球立即吸引了廣泛的關(guān)注，并得到了快速的發(fā)展。2001年Vallet-Regi等首次嘗試將有序介孔二氧化硅材料MCM-41用于非甾體抗炎藥布洛芬的緩釋載體，開辟了介孔二氧化硅材料在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究。介孔二氧化硅納米粒（mesoporous?silica?nanoparticles，簡稱：MSN）作為藥物載體應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域已成為納米藥劑研究的熱點(diǎn)。MSN無生理毒性，生物相容性好，具有巨大的比表面積和比孔容,可以在孔道內(nèi)負(fù)載各種藥物，且藥物負(fù)載率高，可滲透性高，對藥物起到緩釋作用，提高藥效的持久性，還可以在納米材料表面進(jìn)行官能團(tuán)修飾。?

專利CN?102091331A公布了一種羧基化介孔二氧化硅納米粒載體材料，該納米材料能提高弱堿性藥物載藥量，但不適合于熊果酸這種弱酸性藥物。專利CN?102652735A公布了一種包載難溶性藥物的多孔二氧化硅納米粒子，該載體材料只采用物理包埋的方式進(jìn)行載藥，雖然對難溶性藥物進(jìn)行物理包載后，其在生物藥效方面有較大提高，但其將難溶藥物包裹在二氧化硅孔道內(nèi)的有機(jī)膠束中，因有機(jī)膠束也會(huì)占據(jù)一定的孔道容積，故造成孔道對難溶藥物負(fù)載量低，且表面未化學(xué)修飾偶聯(lián)上藥物，以上共同導(dǎo)致藥物裝載量小，其藥效作用不是特別顯著。專利CN?103357024A?公布了一種質(zhì)粒與氨基化二氧化硅納米顆粒混合，通過靜電吸附作用形成的納米-DNA復(fù)合物的制備，但該專利也僅通過表面靜電吸附的方式負(fù)載藥物，且藥物負(fù)載量比通過化學(xué)偶聯(lián)與物理包埋兩種方式要小，且穩(wěn)定性差，緩釋效果不明顯。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種可提高熊果酸生物利用度的可控粒徑、化學(xué)偶聯(lián)與物理包埋雙重載藥效果的納米材料。本發(fā)明在MSN表面修飾氨基基團(tuán)，并通過物理包埋和化學(xué)偶聯(lián)的方式進(jìn)行雙重包載熊果酸。本發(fā)明的優(yōu)勢在于：一方面氨基化后的MSN載體在物理包埋熊果酸時(shí)，弱酸性的熊果酸通過與MSN表面的氨基正電荷相互吸引從而進(jìn)一步提高其載藥量；另一方面，熊果酸可通過其結(jié)構(gòu)中的COOH基團(tuán)與MSN載體上的氨基進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，從而使熊果酸通過化學(xué)偶聯(lián)的方式與氨基化MSN載體共價(jià)連接，從而達(dá)到雙重載藥效果。該方法可顯著提高藥物的裝載量，同時(shí)可提高藥物的穩(wěn)定性，并大幅改善藥物的緩釋效果，從而進(jìn)一步提高熊果酸的生物利用度。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，

?一種通過氨基修飾后雙重載藥的介孔二氧化硅，由以下方法制備而得：