[發明專利]色原烯衍生物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201410233798.4
• 申請日: 2014-05-29
• 公開（公告）號: CN104003965A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 崔承彬;吳長景;李長偉
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D311/04
• 分類號: C07D311/04;C12P17/06;A61K31/352;A61P35/00;A61P35/02;C12N1/14;C12R1/80
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉向昕

1.式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，

其中，

阿拉伯數字表示標位，R₁和R₂各自獨立地代表氫、C_1-6直鏈或支鏈飽和或不飽和的烴基、或C_1-6直鏈或支鏈飽和或不飽和的脂肪酰基。

2.根據權利要求1所述的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，

其中，

R₁代表氫、C_1-6直鏈或支鏈飽和或不飽和的烴基、或C_1-6直鏈或支鏈飽和或不飽和的脂肪酰基；

R₂代表氫、或C_1-6直鏈或支鏈飽和或不飽和的烴基。

3.根據權利要求1或2所述的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，

其中，

R₁代表氫、甲基、乙基、或乙酰基；

R₂代表甲基、乙基、異戊烯基、或反式異戊烯基。

4.產紫青霉BD-3n-1，其保藏編號為CGMCC?No.9125，保藏日期為2014年5月5日，保藏地點為中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心(CGMCC)。

5.權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括如下步驟：

將權利要求4所述的產紫青霉進行發酵培養，獲得含有式I化合物的發酵物，將發酵物進行分離純化，得到式I化合物；

具體地，所述分離純化包括液液萃取、柱層析、薄層層析、高效液相層析。

6.根據權利要求5所述的方法，包括如下步驟：

1)將上述的產紫青霉進行發酵培養，獲得發酵液；

2)將發酵液過濾，得到濾液和菌體；

3)將步驟2)中得到的濾液用乙酸乙酯萃取，濃縮乙酸乙酯萃取液，得到濾液的乙酸乙酯萃取物；

4)將步驟2)中得到的菌體懸浮于55％-95％(v/v)的丙酮水溶液中，超聲破碎菌體細胞，室溫浸提過濾，濾液經減壓濃縮至不含丙酮后用乙酸乙酯萃取，濃縮乙酸乙酯萃取液，得菌體提取物的乙酸乙酯萃取物；

5)將步驟3)和4)中得到的乙酸乙酯萃取物合并，得到總的乙酸乙酯萃取物；

6)將步驟5)中得到的總的乙酸乙酯萃取物用適量甲醇溶解，濾除不溶物，再通過用石油醚萃取除去脂溶性物質，得甲醇可溶物。將該甲醇可溶物用適量反相硅膠ODS吸附并添加到預裝好反相硅膠ODS的玻璃減壓柱上，通過依次用適量水、甲醇和丙酮減壓洗脫，得甲醇洗脫物；

7)將步驟6)中得到的甲醇洗脫物利用制備型SepBox全自動高通量分離設備，主分離柱的一級分離以水-甲醇體積比100:0→0:100為洗脫劑、二級柱的二級分離則水-乙腈體積比100:0→0:100為洗脫劑進行全自動分離，分得含有所述式I化合物的層析組分；

8)將步驟7)得到的含有所述式I化合物的層析組分通過制備型HPLC(反相硅膠C-18柱，甲醇-水體積分數95:5洗脫)分離和精制，制得所述式I化合物。

7.組合物，其含有權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，任選地，還含有一種或多種藥用載體或賦形劑。

8.權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的組合物在制備腫瘤細胞壞死性殺傷性細胞毒試劑或腫瘤細胞增殖抑制劑中的用途。

9.權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的組合物在制備殺傷腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞增殖的藥物或試劑中的用途。

10.一種在體內或體外殺傷腫瘤細胞或者抑制腫瘤細胞增殖的方法，包括使用有效量的權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的組合物的步驟。

11.權利要求1至3任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。