[發(fā)明專利]一種帕珠沙星雜質(zhì)及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410233098.5
• 申請日: 2014-05-29
• 公開（公告）號: CN104031064A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉烽;潘仙華;白書培;于萬盛;趙東賢;史堯;張宇晨
• 申請（專利權(quán)）人: 上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根;馬文峰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種帕珠沙星雜質(zhì)及其制備方法。

背景技術(shù)

帕珠沙星英文名為?Pazufloxacin，化學(xué)名為（S）-9-氟-10-（氨基環(huán)丙基）-3-甲基-2,3?-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]?苯并噁嗪-6羧酸）。分子結(jié)構(gòu)式如下所示：

帕珠沙星是由日本富山化學(xué)工業(yè)株式會社和日本三菱制藥株式會社共同開發(fā)，于2002年4月首次在日本上市的喹諾酮類抗菌藥，能同時作用于拓撲異構(gòu)酶和DNA旋轉(zhuǎn)酶，抑制細菌DNA?的復(fù)制而發(fā)揮抗菌作用，其抗菌廣譜，靜脈給藥血藥濃度高，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性較小，起效快，對金葡菌的體內(nèi)活性優(yōu)于左旋氧氟沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，特別是對各種耐藥性葡萄球菌屬都有較好的活性。

帕珠沙星在臨床上應(yīng)用的主要成分是帕珠沙星的甲磺酸鹽，即甲磺酸帕珠沙星?(?pazufloxacin?mesylate)?，化學(xué)名：(?S)-?9-氟-10-(1-氨基-1-環(huán)丙基)-3-甲基-7-氧-2,3-二氫-?7H-吡啶[1,2,3-?de][1,4]苯并嗯嗪-6-羧酸甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下所示：

甲磺酸帕珠沙星的分子結(jié)構(gòu)中引入了氨基環(huán)丙基，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和光毒性比同類品種大大降低，這是其顯著的優(yōu)點。其抗菌譜從單一的革蘭陰、陽性菌發(fā)展到厭氧菌、分枝桿菌、支原體、衣原體等超廣譜，從而確立了甲磺酸帕珠沙星在抗感染藥物中的主導(dǎo)地位。進一步臨床研究表明，該藥對中度以上的感染癥(肺炎、腎盂腎炎、膽囊炎、腹膜炎、生殖器感染等)顯示了良好的療效，且安全性較好。關(guān)于帕珠沙星的代謝與排泄，動物實驗發(fā)現(xiàn)，帕珠沙星44％～74％經(jīng)尿排泄，尿中主要以帕珠沙星原形藥形式排出。

隨后的近十年間，不斷有關(guān)于帕珠沙星不良臨床反應(yīng)的報道，主要有消化系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)、致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、過敏反應(yīng)等不良臨床反應(yīng)。因此，研究其工藝過程中及藥品儲存過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)具有十分重要的研究意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了解決帕珠沙星副反應(yīng)的藥理毒理研究而提供一種帕珠沙星雜質(zhì)。

本發(fā)明的目的之二在于提供上述的一種帕珠沙星雜質(zhì)的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案

一種帕珠沙星雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

。

上述的一種帕珠沙星雜質(zhì)的制備方法，即首先將(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸乙酯與NaCN控制溫度為60-90℃進行氰基化反應(yīng)，得到的中間產(chǎn)物即(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯在氫氧化鈉作用下控制溫度為80-100℃進行水解反應(yīng)，所得反應(yīng)液用鹽酸調(diào)pH為1以下，抽濾，水洗，烘干，最終得到該帕珠沙星雜質(zhì)，其制備過程具體包括如下步驟：

（1）、在溶劑1中，將(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸乙酯與NaCN控制溫度為40-100℃進行氰基化反應(yīng)7-16h，所得的反應(yīng)液過濾，所得的濾餅加水打漿，并用水淋洗三遍，再次過濾，得到的濾餅控制溫度為55-65℃進行干燥，得到中間產(chǎn)物即為(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯；

上述氰化反應(yīng)所用的(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸乙酯、NaCN和溶劑1的量，按(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并惡嗪-6-羧酸乙酯:NaCN:溶劑1為1mol:2mol:3-3.1L的比例計算；

所述的溶劑1為N,N-二甲基甲酰胺（以下簡稱DMF）、?N,N-二甲基乙酰胺（以下簡稱DMAC）、甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮（以下簡稱NMP）；

（2）、在溶劑2中，將步驟（1）所得的中間產(chǎn)物在氫氧化鈉的作用下控制溫度為60-110℃進行水解反應(yīng)3-10h得到反應(yīng)液，所得的反應(yīng)液用6mol/L的鹽酸調(diào)pH為1以下，抽濾，所得的濾餅用水洗2-3次，然后控制溫度為50-60℃烘干，最終得到該帕珠沙星雜質(zhì)；

上述水解反應(yīng)所用的中間產(chǎn)物、溶劑2和氫氧化鈉的量，按中間產(chǎn)物：溶劑2：氫氧化鈉為1mol:3-3.2L:6.33mol的比例計算；