[發(fā)明專利]二氧代咪唑烷-酰胺類化合物在制備抗HIV-1病毒藥物中的應用

有效

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• 申請日: 2014-05-28
• 公開（公告）號: CN104000816A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發(fā)明（設計）人: 張輝;潘婷;羅海華;張旭;何欣
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K31/4166
• 分類號: A61K31/4166;A61P31/18
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 鄭瑩

技術領域

本發(fā)明涉及一種化合物的新應用，特別涉及二氧代咪唑烷-酰胺類化合物在制備抗HIV-1病毒藥物中的應用。

背景技術

HIV-1病毒最初發(fā)現(xiàn)于1981年在美國發(fā)現(xiàn)，由一系列不明原因的，以細胞免疫缺陷為特征的綜合征出現(xiàn)以后，研究人員開始了對其致病源的尋找。1983年法國研究小組從一淋巴腫大綜合征病人的淋巴結中，分離出HIV-1病毒。它是一種感染人類免疫系統(tǒng)細胞的慢病毒，該病毒破壞人體的免疫力，導致免疫系統(tǒng)失去抵抗力，而導致各種疾病以及癌癥得以在人體內(nèi)生存，從而導致獲得性免疫缺陷綜合癥——艾滋病。目前，由于對艾滋病教育的普及不充分，全球的HIV感染仍呈上升趨勢，尤其在中國更是進入了快速增長期。盡快阻止艾滋病在我國的流行已成了一件刻不容緩的大事。因此，繼續(xù)擴大我們對HIV-1致病機制的認識，開發(fā)出更有效，更經(jīng)濟，更少副作用的抗病毒藥物以完全清除殘余的HIV-1復制，以及開發(fā)出強有力而又長效的抗HIV-1的疫苗以保護易感人群，仍將是我們能否最終戰(zhàn)勝艾滋病的關鍵。

具有如下通式的二氧代咪唑烷-酰胺類化合物：

?

式中：

R為H、甲基或乙基；

R₁為4～7元環(huán)的環(huán)烷烴基，環(huán)上可選連接有不超過2個的甲基或乙基；

R₂為C1～C3的烷烴基，位于苯環(huán)上1～5位中的任一個；

R₃為C1～C3的烷烴基；

n為1～3之間的整數(shù)，如（N-環(huán)己基-N-甲基-2-[4-甲基-4-（4-甲基苯基）-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]乙酰胺，N-cyclohexyl-N-methyl-2-(4-methyl-2,5-dioxo-4-p-tolylimidazolidin-1-yl)acetamide）可購自Enamine公司或在其基礎上進行人工合成，目前沒有報道該類化合物用于抗病毒實驗或其他類似的功效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供二氧代咪唑烷-酰胺類化合物在制備抗HIV-1病毒藥物中應用。

本發(fā)明所使用的二氧代咪唑烷-酰胺類化合物具有如下通式：

?

式中：

R為H、甲基或乙基；

R₁為4～7元環(huán)的環(huán)烷烴基，環(huán)上可選連接有不超過2個的甲基或乙基；

R₂為C1～C3的烷烴基，位于苯環(huán)上1～5位中的任一個；

R₃為C1～C3的烷烴基；

n為1～3之間的整數(shù)。

優(yōu)選的，上述二氧代咪唑烷-酰胺類化合物中的R₂為甲基或乙基，位于苯環(huán)上2～4位中的任一個。

優(yōu)選的，上述二氧代咪唑烷-酰胺類化合物中的R為甲基。

優(yōu)選的，上述二氧代咪唑烷-酰胺類化合物中的R₂、R₃為甲基。

優(yōu)選的，上述二氧代咪唑烷-酰胺類化合物中的n為1或2。特別的，n為1。

優(yōu)選的，上述二氧代咪唑烷-酰胺類化合物中的R₁為5或6元環(huán)的環(huán)烷烴基。

優(yōu)選的，二氧代咪唑烷-酰胺類化合物的結構式為。

發(fā)明人運用Vif-APOBEC3G的相互作用，證實上述通式的二氧代咪唑烷-酰胺類化合物，特別是證實N-環(huán)己基-N-甲基-2-[4-甲基-4-（4-甲基苯基）-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]乙酰胺能夠抑制Vif蛋白降解A3G的活性，導致篩選系統(tǒng)中綠色熒光蛋白的表達量將回升。通過在人的原代CD4+?T淋巴細胞以及H9、SupT?1等CD4+?T淋巴細胞系中進行野生型HIV-1病毒的感染實驗證實，N-環(huán)己基-N-甲基-2-[4-甲基-4-（4-甲基苯基）-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]乙酰胺具有較好的抗病毒作用，為進一步的抗病毒藥物研發(fā)提供的強有力的理論基礎和實踐基礎，具有重要的研發(fā)價值和開發(fā)意義。

附圖說明

圖1:??細胞篩選模型的構建原理；

圖2：N-環(huán)己基-N-甲基-2-[4-甲基-4-（4-甲基苯基）-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]乙酰胺具有抑制Vif活性的作用；

圖3：N-環(huán)己基-N-甲基-2-[4-甲基-4-（4-甲基苯基）-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]乙酰胺在表達A3G蛋白的H9細胞和不表達A3G蛋白的SupT1細胞中抑制野生型HIV-1的復制效果；