[發明專利]一種咪唑吡嗪化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410231333.5
• 申請日: 2014-05-27
• 公開（公告）號: CN103980281A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 姚慶佳;邴貴芳;徐揚軍
• 申請（專利權）人: 天津市斯芬克司藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P3/06;A61P9/10
• 代理公司: 天津市三利專利商標代理有限公司 12107
• 代理人: 李蕊

技術領域

本發明涉及化合物生產領域，尤其是一種咪唑吡嗪化合物及其制備方法。

背景技術

根據Pyridino?substituted?oximes?useful?as?anti-atherosclerosis?and?anti-hypercholesterolemic?agents。U.S.(1996),US5565468A19961015。Preparation?of(hydroximinoalkyl)diazoles?as?anticholesteremics。PCT?Int.Appl.(1993),WO9325553A119931223等文獻記載，咪唑吡嗪類化合物廣泛應用于藥物分子中，以該化合物合成的衍生物，在預防和治療動脈硬化以及高膽固醇癥方面具有巨大的臨床藥物應用價值。用該化合物做母體能進一步進行合成更為復雜的衍生物，為更廣泛地研究該類化合物性質提供條件。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種咪唑吡嗪化合物。

本發明所要解決的另一技術問題在于提供上述咪唑吡嗪化合物的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：

一種咪唑吡嗪化合物，1，3-二甲基-咪唑-5，6，7，8-四氫吡嗪，其結構式為(Ⅰ)所示，

優選的，上述咪唑吡嗪化合物，1，3-二甲基-咪唑-5，6，7，8-四氫吡嗪的核磁共振氫譜數據為1H-NMR(CDCl3；400MHZ)2.086(s,3H)2.301(s,3H)3.191(t,2H)3.751(t,2H)3.944(s,2H)。

上述咪唑吡嗪化合物的制備方法，具體步驟如下：

(1)以化合物12，4-二甲基咪唑為起始原料，在四丁基硫酸氫銨存在下與2-氯乙胺作用得到化合物2；

(2)化合物2經過氨基保護得化合物3；

(3)化合物3在HCl作用下去保護得化合物4；

(4)化合物4用甲醛閉環得到目標產物化合物5，其中，

上述咪唑吡嗪化合物的制備方法的具體反應方程式如下：

本發明的有益效果是：

上述咪唑吡嗪化合物的制備方法，原料便宜易得，合成方法簡單，是一種合成咪唑吡嗪化合物的全新方法，適合規模化工業生產的需要，其產物1，3-二甲基-咪唑-5，6，7，8-四氫吡嗪在預防和治療動脈硬化以及高膽固醇癥方面有著廣泛的應用前景。

附圖說明

圖1為1，3-二甲基-咪唑-5，6，7，8-四氫吡嗪的HNMR譜圖。

具體實施方式

為了使本領域的技術人員更好的理解本發明的技術方案，下面結合具體實施方式對本發明所述技術方案作進一步的詳細說明。

實施例1

如圖1所示，1，3-二甲基-咪唑-5，6，7，8-四氫吡嗪的制備方法，具體步驟如下：

(1)將50g氫氧化鈉，11g四丁基硫酸氫銨加入30g化合物1(2，4-二甲基咪唑)的乙腈溶液(300ml)中，室溫攪拌30分鐘，加入43.3g2-氯乙胺鹽酸鹽，加熱至75℃回流；14小時后反應完全，抽濾除去白色固體，濃縮除去乙腈，得粗品(化合物2)43克.TLC信息：原料Rf＝0.35，產品Rf＝0.20。展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1。

(2)氮氣保護下，將43g化合物2溶于乙腈中，冰浴加入67g?Boc2O，120ml?TEA(三乙醇胺)，室溫攪拌120min；反應完全后濃縮除去乙腈，過40g硅膠柱得7.2g；LC-MS監測反應結束，得產品(化合物3)7.2g黃色，2步收率9.65％。

(3)將濃鹽酸滴入6.7g化合物3的1,4二氧六環溶液中加熱至100℃；8小時后反應完全，濃縮除去1,4二氧六環得到粗品(化合物4)。TLC信息：原料Rf＝0.35，產品Rf＝0.20。展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1，得粗品3.89g。

(4)將4g化合物4溶于甲醇中加入40ml甲醛，室溫攪拌15分鐘，加熱80℃回流2小時；加入18g氫氧化鈉，升溫80℃回流過夜，18小時候反應完全；加水100ml，用EA(乙酸乙酯)(100ml*3)萃取，干燥，濃縮得到產品(化合物5)0.8g，2步收率為19.07％。1H-NMR(CDCl3；400MHZ)2.086(s,3H)2.301(s,3H)3.191(t,2H)3.751(t,2H)3.944(s,2H)。

應用試驗例