[發明專利]一種手性二環己內酰胺類化合物的不對稱合成方法

有效

• 申請號: 201410229778.X
• 申請日: 2014-05-27
• 公開（公告）號: CN104059083B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發明（設計）人: 夏愛寶;吳超;許丹倩;徐振元
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D498/08
• 分類號: C07D498/08
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司33201
• 代理人: 黃美娟,王兵

(一)技術領域

本發明涉及一種手性二環己內酰胺類化合物的不對稱合成方法。

(二)背景技術

催化不對稱合成是實現不對稱增值，以化學手段獲得光學活性物質最有效的方法，其中包括占少量的酶催化反應和絕大部分的金屬-手性配體催化的化學反應，但是酶催化的高度專一性限制了它的應用范圍，而在金屬催化的反應體系中，參與反應的金屬在反應后很難除掉，極易對環境造成污染。有機小分子催化通過模擬酶催化來實現了手性物質的高效不對稱催化合成，以其較廣的普適性克服了酶催化的高度專一性的缺點，同時，從源頭上解決了在催化反應中應用金屬催化劑而帶來的毒性殘留問題，并且有機小分子催化還具有價格便宜、反應條件溫和、容易制備和易于回收利用等優勢，因此有機功能小分子催化逐漸成為有機合成反應、不對稱催化反應的研究熱點。

繼眾多的有機小分子催化劑被合成之后，近來，采用有機小分子催化劑，通過串聯反應實現多個化學鍵的構建成為有機不對稱催化的重要研究方向(Chem.Rev.，2014，114，2390)。串聯反應則是采用“一鍋法”的手段，在保持相同的反應條件和相同的催化體系下，不經過中間產物的分離依次構建兩個甚至多個化學鍵的過程，這是一個原子經濟性的過程，并且減少了保護和脫保護的時間消耗，避免了中間產物的分離過程，符合綠色化學的發展方向。

手性二環己內酰胺是合成亞氨基糖的重要中間體(Tetrahedron，1994，50，4215)，是眾多天然產物和醫藥中間體的重要手性砌塊(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1977，50，2375)。本發明采用手性脯氨酸衍生的二苯基脯氨醇硅氧醚類化合物為有機小分子催化劑，在甲苯溶劑中催化α,β-不飽和醛和α-酮酰胺，經過不對稱Michael-hemiaminalization-hemiacetalization串聯反應，成功地實現了手性二環己內酰胺的“一鍋法”合成。

(三)發明內容

本發明的目的在于提供一種手性二環己內酰胺類化合物的不對稱合成方法。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種如式(I)所示的手性二環己內酰胺類化合物的不對稱合成方法，所述的合成方法為：

將手性仲胺催化劑、堿性物質、有機溶劑混合，攪拌條件下加入式(II)所示α,β-不飽和羰基化合物和式(III)所示α-羰基酰胺衍生物，在-20～60℃下反應12～84h，反應結束后，反應液后處理得到式(I)所示的手性二環己內酰胺類化合物；

式(I)、式(II)或式(III)中，R¹、R³各自獨立為H、C1～C20的烷基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、2-氟基苯基、3-氟基苯基、4-氟基苯基、2-氯基苯基、3-氯基苯基、4-氯基苯基、2-溴基苯基、3-溴基苯基、4-溴基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基、噻吩基、3,5-三氟甲基苯基或3,5-三甲氧基苯基；R²為H或C1～C20的烷基。

進一步，所述的手性二環己內酰胺類化合物為式(Ia)所示的化合物：

較為優選的，式(I)、式(Ia)、式(II)或式(III)中，所述的R¹為2-氯基苯基、2-溴基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟基苯基、3-氯基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟基苯基、4-氯基苯基、4-溴基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、苯基、呋喃基、丙基或異丙基；R²為甲基、丙基或異丙基；R³為苯基、3,5-二三氟甲基苯基或3,5-二甲氧基苯基。