[發明專利]水溶性α-萘黃酮醇衍生物及其制備方法、用途

有效

• 申請號: 201410228733.0
• 申請日: 2014-05-27
• 公開（公告）號: CN104059045A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 李紹順;崔慶;孟青青;崔家華
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D311/92
• 分類號: C07D311/92;A61K31/352;A61P35/00;A61K31/337
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 牛山;陳少凌

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種水溶性α-萘黃酮醇衍生物及其制備方法、用途。

背景技術

CYP1B1酶是CYP1家族的一個亞型，主要在肝臟外表達。它可以將雌二醇代謝為4-羥基雌二醇，這個代謝物在雌二醇誘導的乳腺癌的發生發展中起關鍵性作用(Cavalieri et al，Proc.Natl.Acad.Sci.US4，1997，94：10937-10942)。此外，CYP1B1酶參與苯并吡等多環芳香烴類前致癌物的代謝活化，是誘發腫瘤的一個因素。近期大量研究確證，CYP1B1酶在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、肺癌及腎癌等腫瘤組織中高表達，而在相應的正常細胞中表達量很少，其特異性分布及在腫瘤發生發展中的重要地位，使得它成為藥物研究中的新靶點。

CYP1B1酶也是部分抗腫瘤藥物的代謝酶，它可以代謝多西紫杉醇、紫杉醇、米托蒽醌、多柔比星及它莫昔酚等多種抗腫瘤藥物，是腫瘤細胞產生耐藥的一個原因(McFadyen et al，Future Oncol.，2005，1：259-263)。

α-萘黃酮是CYP1B1酶的強抑制劑，可顯著抑制苯并吡等多環芳香烴類前致癌物的代謝活化，起到了腫瘤預防的作用(Koley et al，J.Biol.Chem.，1997，272：3149-3152)。研究表明，在CYP1B1高表達的腫瘤細胞株中，α-萘黃酮可消除因CYP1B1高表達引起的腫瘤細胞對多西紫杉醇產生的耐藥性(McFadyen et al，Biochem.Pharmacol.，2001，62：207-212)。

發明人以α-萘黃酮為先導物，合成了對CYP1B1酶具有強抑制活性及高選擇性的抑制劑(發明專利申請公布號：CN 102993157 A)；但這些化合物與α-萘黃酮相似，在水中的溶解度差，限制了它們作為藥物的應用。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中的缺陷，提供一種水溶性α-萘黃酮醇衍生物及其制備方法、用途。本發明涉及的水溶性α-萘黃酮醇衍生物能夠抑制人體CYP1B1 酶的活性，能夠克服因CYP1B1酶引起的腫瘤細胞對于抗腫瘤藥的耐藥性，可用于制備預防腫瘤發生和克服惡性腫瘤耐藥的藥物。

發明原理：本發明對α-萘黃酮與CYP1B1酶的晶體結構(Wang et al，JBiol.Chem.，2011，286：5736-5743)進行分析，α-萘黃酮分子的萘環部分與酶活性中心的苯丙氨酸殘基(Phe231)相互平行，存在π-π相互作用；其分子側鏈苯環靠近酶的催化中心-亞鐵血紅素。α-萘黃酮分子吡喃酮環上的3位靠近CYP酶活性中心可以活動的B’-C Loop區(附圖3)，因此在吡喃酮環的3位的引入水溶性基團，可能伸出B’-C Loop區，分布于酶表面的溶劑區域，在解決酶抑制劑水溶性的同時，不會對化合物與酶活性中心的結合產生大的影響。本發明選用羥基及羥基烷基醇氨基酸酯作為水溶性基團，連接于α-萘黃酮分子吡喃酮環的3位，解決了先導物α-萘黃酮及已申請公布專利CN 102993157 A中α-萘黃酮衍生物的水溶性。本發明設計、合成水溶性α-萘黃酮醇及其衍生物，具有良好的水溶性，能夠應用于細胞水平的實驗，有利于制備用于腫瘤預防和克服腫瘤耐藥的藥物及其組合物。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的：

第一方面，本專利涉及一種水溶性α-萘黃酮醇衍生物；所述水溶性α-萘黃酮醇衍生物的結構如式(I)所示：

其中，R為氫或脂肪醇的氨基羧酸酯及其生理可接受的鹽；R₁，R₂，R₃分別為氫或鹵素。

優選的，所述水溶性α-萘黃酮醇衍生物為6，7，10-三甲氧基-α-萘黃酮醇衍生物，其結構式如式(II)所示：

優選的，所述水溶性α-萘黃酮醇衍生物為為6，7，10-三甲氧基-α-萘黃酮醇羥基烷基 醚氨基羧酸酯衍生物，其結構式如式(III)所示：

其中，R₁、R₃均為氫，R₂為氟，R₄為氫或含1至4個碳的直鏈或含支鏈的烷基，n＝2～8中任意整數。

第二方面，本發明涉及一種制備前述的水溶性α-萘黃酮醇衍生物的方法，所述方法具體為(如附圖1所示)：將6，7，10-三甲氧基-α-二氫萘黃酮醇衍生物于甲醇中混懸，在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，與雙氧水發生氧化反應，即得所述6，7，10-二甲氧基-α-萘黃酮醇衍生物。