[發明專利]茚地那韋在制備預防或治療急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征和肺纖維化的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201410227710.8
• 申請日: 2014-05-23
• 公開（公告）號: CN103977005A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 蔣王林;侯桂革;紀云霞;呂長俊
• 申請（專利權）人: 濱州醫學院
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及茚地那韋抑制急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)和肺纖維化的發生發展從而預防或治療ALI/ARDS和肺纖維化；具體涉及茚地那韋通過抑制I型肺泡上皮細胞凋亡，促進I型肺泡上皮細胞的糖基化終產物受體(receptor?for?advanced?glycation?endproducts，RAGE)的表達，以致于預防或治療ALI/ARDS和肺纖維化。?

背景技術

急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)是一種常見危重癥，病死率極高，嚴重威脅重癥患者的生命并影響其生存質量。ALI/ARDS是在嚴重感染、休克、創傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷造成彌漫性肺間質及肺泡水腫，導致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭，以肺容積減少，肺順應性降低，嚴重的通氣/血流比例失調為病理生理特征。臨床表現為進行性低氧血癥和呼吸窘迫，肺部影像學表現為非均一性的滲出性病變。目前ARDS的病死率較高，文獻報道ARDS患者的病死率在50％左右[中華醫學會重癥醫學分會.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南.中國危重病急救醫學.2006；18(12)：706-710]。肺泡I型上皮細胞又稱″膜性肺泡細胞″，是肺泡上皮中最多的細胞，其形態扁平，細胞核呈扁圓形，略向肺泡腔突出。I型肺泡上皮細胞幾乎覆蓋著全部肺泡腔，與鄰近的毛細血管壁緊密相貼，是進行氣體交換的基本場所。在ALI/ARDS中，I型肺泡上皮細胞發生明顯凋亡，增加無效的上皮化(由于I型肺泡上皮細胞無增殖能力，即死亡的I型肺泡上皮細胞的位置由增殖的II型肺泡上皮細胞填補)，使肺泡壁受損，影響通氣。糖基化終產物受體(receptor?for?advanced?glycation?endproducts，RAGE)在I型肺泡上皮細胞高表達，抑制RAGE的降低可減少肺的炎癥反應，減輕肺實質性損傷[Zhang?H，Tasaka?S，Shiraishi?Y.Role?of?soluble?receptor?for?advanced?glycation?end-products?on?endotoxin-induced?lung?injury.Am?J?Respir?Crit?Care?Med2008；178：356-362.]。?

特發性肺纖維化(idiopathic?pulmonary?fibrosis，IPF)又稱為隱源性致纖維化性肺泡炎(cryptogenicfibrosing?alveolitis，CFA)，是一種慢性炎癥性間質性疾病，以普通型間質性肺炎(usual?interstitialpneumonia，UIP)為特征性病理改變且病因不明。主要表現為成纖維細胞灶(fibroblastic?foci)的出現致大量細胞外基質(extracellular?matrix，ECM)沉，膠原積聚，肺泡結構破壞，最終導致正常肺組織結構的破壞，是一種慢性、進行性、不可逆轉也是最常見的?一種致命性肺疾病[King?TJ，Pardo?A，Selman?M.Idiopathic?pulmonary?fibrosis[J].Lancet，2011，378(9807)：1949-1961.]。臨床表現為進行性呼吸困難并伴有刺激性干咳，肺功能為限制性通氣障礙，病情一般持續惡化，最終因呼吸衰竭而死亡。流行病學研究顯示，I?PF發病率呈不斷上升趨勢，目前約為16.3/100,000，且3年內急性惡化發生率為20.7％【Navaratnam?V，Fleming?KM，West?J?et?al.The?rising?incidence?of?idiopathic?pulmonary?fibrosis?in?the?UK[J].Thorax，2011，66(6)：462-467.；Song?JW，Hong?SB，Lim?CM?et?al.Acute?exacerbation?of?idiopathic?pulmonary?fibrosis：incidence，risk?factors?and?outcome[J].Eur?Respir?J，2011，37(2)：356-363.】。已知肺纖維化主要是肺組織受損后修復調節失控、重建異常所引起的病變，在這過程中，一系列細胞因子和生長因子等表達異常、炎癥反應參與肺纖維化的發病過程。由此造成上皮細胞缺損、成纖維細胞增生和ECM積聚等主要病變，最終結果是成纖維細胞替代了行使正常功能的肺泡上皮細胞(alveolar?epithelial?cells，AECs)，導致了纖維化的發生。?