[發明專利]一種制備4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺的方法

有效

• 申請號: 201410227380.2
• 申請日: 2014-05-27
• 公開（公告）號: CN103980230A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 王翠玲;劉毅鋒
• 申請（專利權）人: 西北大學
• 主分類號: C07D295/155
• 分類號: C07D295/155
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責任公司 61202
• 代理人: 謝鋼

技術領域

本發明涉及一種制備4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺的方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼（Imatinib），化學名為：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽。2001年5月10日被美國食品和藥品管理局?(Food?and?Drug?Administration，FDA)?批準上市。最初用于治療慢性粒細胞白血病(Chronic?Myeloid?Leukemia，CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者，不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）患者。近幾年，伊馬替尼除了在治療慢性粒細胞白血病方面療效顯著外，新適應癥還在不斷增加，具有很好的應用前景。

自從1993年Ciba-Geigy公司Zimmermann（EP?Patent?564409）首次提出伊馬替尼的合成方法以來，相關的合成路線及方法報道很多。但大都存在路線繁瑣、操作復雜、原料劇毒、成本高等弊端。加之美國FDA醫藥評估與研究中心對伊馬替尼中含有的基因毒性雜質越來越重視，嚴格限制其在藥物中的含量。因此，要得到高純度的伊馬替尼就需要好的合成路線及方法。2010年，Henryk等（WO?2010014022）以2-甲基-5-溴苯胺為原料，通過C-N偶聯反應使溴代嘧啶胺和4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺連接生成伊馬替尼。該合成路線簡捷，沒有復雜繁瑣的還原步驟，也避開了所限制基因毒性雜質的生成途徑。在Henryk路線中有兩個關鍵中間體N-(5-溴-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺（a）和4-（4-甲基哌嗪-1-甲基）苯甲酰胺（b），有關（b）的合成方法未見報道。

發明內容

本發明目的是提供一種合成方法簡單、環保并易于規模化生產4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的新方法。

本發明實現過程如下：

一種制備4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺的方法，其特征在于包括以下步驟：

（1）對氯甲基苯腈和N-甲基哌嗪固相反應得到4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈；

（2）4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈水解成為4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺。

上述步驟（1）是在堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽存在下進行反應，反應完成后使用有機溶劑萃取、重結晶；所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫；所述堿金屬碳酸鹽選自碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸銫；所述有機溶劑選自醇、酯、醚、酮、烷烴、芳烴、鹵代烷烴或鹵代芳烴，最好選自石油醚、甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷或環己烷。

上述步驟（2）使用納米ZnO和堿金屬氫氧化物為催化劑，所述堿金屬氫氧化物選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫；溶劑選自醇、醚、酮、烷烴、芳烴、鹵代烷烴或鹵代芳烴，最好選自C_1-10的脂肪醇，優選自C_3-4的脂肪醇。

本發明采用固相有機合成法，使N-甲基哌嗪和4-氯甲基苯腈在無溶劑條件下，固相合成出4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈。選用高效、高選擇性催化劑組合：納米ZnO和MOH（M為堿金屬），使其溫和水解成4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺。其優點在于（1）無溶劑固相合成4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈是目前綠色化工發展的方向，不污染環境。反應時間短，生產周期短，產率高。其次，反應選擇性好，極少有副產物生成，產率高。（2）在催化量的堿和納米氧化鋅作用下，使4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈能高選擇性地水解成酰胺，反應條件溫和，經濟環保。

具體實施方式

本發明合成4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的合成路線如下：

按照此合成路線，以下具體實施例對本發明作進一步說明，但不以任何方式限制本發明。所用試劑均為常見、市場上銷售的試劑。

（1）4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈的合成

在固體研磨容器中加入一定量的對氯甲基苯腈、N-甲基哌嗪和堿金屬氫氧化物或碳酸鹽，在冷卻下室溫研磨5-30min后，放置0.5h。然后，用熱的有機溶劑萃取，冷卻，結晶，過濾，得到4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈。

（2）4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的合成