[發(fā)明專利]三尖杉酯堿D環(huán)中間體合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410224701.3
• 申請(qǐng)日: 2014-05-26
• 公開（公告）號(hào): CN104045646B
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉守信;楊建華;張曉芳;張志偉;楊毅華;馮娟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/147
• 分類號(hào): C07D491/147
• 代理公司: 北京匯智英財(cái)專利代理事務(wù)所(普通合伙)11301
• 代理人: 鄭玉潔

1.一種以N-?；?(3,4-亞甲氧基苯)并-3-N-雜環(huán)庚酮為原料，合成(3,4-亞甲氧基苯)并-3-N-雜環(huán)庚酮并吡咯烷酮的方法，其合成路徑包括三個(gè)步驟：

(1)、脫去?；Ｗo(hù)基：使N-?；?(3,4-亞甲氧基苯)并-3-N-雜環(huán)庚酮Ⅰ脫除N上的酰基保護(hù)基而轉(zhuǎn)化成(3,4-亞甲氧基苯)并-3-N-雜環(huán)庚酮的酮鹽Ⅱ，反應(yīng)過(guò)程表示如下：

其中，酰基保護(hù)基為對(duì)硝基苯磺酰基、鄰硝基苯磺?；蚴宥⊙跫柞；籄為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的酸根；

(2)、N-取代丙?；夯衔铫蛟趬A性條件下與3-取代丙酸衍生物反應(yīng)得到N-(3-取代丙酰)-(3,4-亞甲氧基苯)并-3-N-雜環(huán)庚酮(Ⅲ)，反應(yīng)過(guò)程表示如下：

其中，由復(fù)合堿構(gòu)成的堿溶液提供堿性條件，復(fù)合堿為由吡啶和三乙胺、碳酸鉀和三乙胺或吡啶和碳酸鉀構(gòu)成的復(fù)合堿；

所述的3-取代丙酸衍生物為3-氯丙酸異丙烯酯、3-氯丙酸乙烯酯、3-溴丙酰氯、3-氯丙酰氯、3-對(duì)甲苯磺酰氧基丙酰氯、3-對(duì)甲苯磺酰氧基丙酰溴、3-三氟甲基磺酰氧基丙酰氯或3-甲基磺酰氧基丙酰氯；

(3)、成環(huán)步驟：化合物Ⅲ在強(qiáng)堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)羰基α-位烷基化，化合物Ⅲ的N連接的(3-取代丙酰)基的3號(hào)位置的碳原子與C環(huán)上的羰基α-碳形成連接鍵，生成(3,4-亞甲氧基苯)并-3-N-雜環(huán)庚酮并吡咯烷酮Ⅳ，即三尖杉酯堿D環(huán)中間體，反應(yīng)過(guò)程表示如下：

所述強(qiáng)堿條件由叔丁醇鉀、納微米碳酸鉀或DBU提供；當(dāng)強(qiáng)堿條件由叔丁醇鉀提供時(shí)，該成環(huán)步驟在四氫呋喃溶液中進(jìn)行；當(dāng)強(qiáng)堿條件由納微米碳酸鉀提供時(shí)，該成環(huán)步驟在二氯甲烷溶液中進(jìn)行；當(dāng)強(qiáng)堿條件由DBU提供時(shí)，該成環(huán)步驟在乙腈溶液中進(jìn)行。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)中A為I^-、Cl^-、Br^-、CF₃CO₂^-、BF₄^-或HCOO^-。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，若N上連接的?；鞘宥⊙跫柞；瑒t通過(guò)向底物加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液、氯化氫的乙酸乙酯溶液、氯化氫的乙醚溶液、鹽酸水溶液，氟硼酸乙醚溶液或氟硼酸水溶液進(jìn)行脫除；

若N上連接的?；菍?duì)硝基苯磺?；蜞徬趸交酋；瑒t通過(guò)向底物中加入苯硫酚鈉、對(duì)甲氧基苯硫酚、苯硫酚、巰基乙酸及1,2-二硫醇中的一種或任何兩種的混合物，在堿性條件下，非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行脫除。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述非質(zhì)子極性溶劑選擇為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或丙酮。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(2)中的溶劑選擇為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷中的一種或其任意混合。