[發明專利]7-（噻唑羧甲氧亞氨基)- 3-三嗪環頭孢化合物的制造方法

無效

• 申請號: 201410217096.7
• 申請日: 2014-05-21
• 公開（公告）號: CN103965216A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 傅海燕
• 申請（專利權）人: 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山化學制藥廠
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 廣州三辰專利事務所(普通合伙) 44227
• 代理人: 范欽正

1.7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環頭孢化合物的制造方法，其特征是在溶劑與有機堿的存在下，7-ACT與側鏈硫酯{(Z)-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[叔丁氧羰基甲氧亞氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯)}在0～15℃下進行縮合反應，反應完畢，進行萃取分層去雜、活性炭脫色，用酸析晶即得到中間體：(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(叔丁氧羰基甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，中間體用酸進行脫保護基反應，后用堿溶解后，使用活性炭脫色，再使用酸析晶,過濾、洗滌、干燥即得成品。

2.根據權利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環頭孢化合物的制造方法，其特征是縮合反應溶劑、萃取溶劑與脫保護基反應的溶劑選自四氫呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、水、苯、甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈、異丙醇中任何一種或多種。

3.根據權利要求2所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環頭孢化合物的制造方法，其特征是反應溶劑優選丙酮與水的混合溶液，用量為使7-ACT與混合溶液的重量比為1:7～1:38，特別是1:22.2。

4.根據權利要求3所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環頭孢化合物的制造方法，其特征是丙酮和水之間的重量比優選為2.7：1。

5.根據權利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環頭孢化合物的制造方法，其特征是7-ACT和活性側鏈硫酯之間的重量比為1:1.2～1:2.4，特別是1:1.4。

6.根據權利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環頭孢化合物的制造方法，其特征是7-ACT和活性側鏈硫酯的反應溫度控制在7℃。

7.根據權利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環頭孢化合物的制造方法，其特征是所述縮合反應的堿為有機堿，為醋酸鈉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺或者是異辛酸鈉。

8.根據權利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環頭孢化合物的制造方法，其特征是所述中間體進行脫保護基的反應步驟中，所用溶劑優選乙腈，用量為使7-ACT與乙腈的重量比為1:7～1:70，特別是1:35。

9.根據權利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環頭孢化合物的制造方法，其特征是所用的酸性催化劑為甲酸、濃硫酸和磷酸，優選濃硫酸，用量為使7-ACT與濃硫酸的重量比為1:0.9～1:7.4，特別是1:3.1。

10.根據權利要求1所述7-(噻唑羧甲氧亞氨基)-3-三嗪環頭孢化合物的制造方法，其特征是脫保護基的反應溫度為20～40℃，特別是30～35℃。