[發明專利]一種高純度米力農的制備方法

有效

• 申請號: 201410216735.8
• 申請日: 2014-05-21
• 公開（公告）號: CN103965101A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 吳標;凌林;王周紅
• 申請（專利權）人: 合肥久諾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D213/85
• 分類號: C07D213/85
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 喬恒婷

一、技術領域

本發明涉及已知藥品的制備方法，具體地說是一種高純度米力農的制備方法，屬于醫藥技術領域。

二、背景技術

米力農(Milirinone，式(I))，化學名為1,6-二氫-2-甲基-6-氧-(3,4'-雙吡啶)-5-甲腈，最早由美國Sterling公司研制開發成功，1987年首次在美國上市。米力農為心臟磷酸二酯酶抑制劑，適用于常規維持治療無效的嚴重充血性心力衰竭患者的短期治療，療效比氨力農(amirinone)強，不良反應少。在治療充血性心力衰竭(CHF)和外周擴血管等方面發揮了越來越重要的作用。

米力農的合成路線較多，典型的合成方法為：1-(4-吡啶基)-2-丙酮(式(II))與原甲酸三乙酯縮合制得1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮(式(III))，式(III)與氰乙酰胺或丙二腈反應制得米力農(式(I))。此方法所用原料廉價易得，反應操作簡單，是目前較通用的方法，合成路線如下：

式(II)的合成工藝簡單，具體制備方法在美國專利US4681944中已有詳細的報道。

式(III)為液體，易氧化變色，US4413127采用其濃縮物直接與丙二腈在乙醇中回流環合制得米力農，但制得的米力農帶色發紅，精制不能清除；CN1253439C采用其濃縮物直接與氰乙酰胺在0℃以下環合，制得米力農成品顏色及純度略有改善，但仍顯微紅色。CN201110448840.0采用DMF/水精制雖獲得純度為99.98％(HPLC檢測)的米力農，但此法脫色效果有限，不能一次清除采用CN1253439C方法合成的米力農粗品所含的少量色素，需要多次返工，成品DMF殘留難除，總收率低，成本高；代旭勇等(中國藥學雜志，2007，9(42)，P1436-1437.)采用甲醇/甲醇鈉回流精制，脫色效果好，但堿破壞雜質增長明顯，純度不高(99.7％)。

文獻報道(Milrila Injection10mg，醫薬品インタビューフォーム，2009)注射用米力農原料藥為白色至微黃色結晶粉末。現有技術生產的米力農顏色較深，需要反復精制脫色才能達到注射用原料藥要求，成本高；強制脫色又會增加雜質，降低純度。

三、發明內容

本發明旨在提供一種高純度米力農的制備方法，以提高米力農的純度使其符合注射用米力農原料藥要求，并且方法簡單，易于生產。

發明人在對米力農的合成工藝條件進行篩選過程中，發現1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮(式II)與氰乙酰胺在堿性醇水溶液中進行環合，只有當反應體系醇水粘度大于2mPa·S時反應才易于進行，在乙醇-水、甲醇-乙醇-水、異丙醇-水、甲醇-異丙醇-水、正丙醇-水及甲醇-正丙醇-水體系中易發生，而在甲醇-水體系中不反應。

進一步研究發現醇-水體系中醇含量在30～80vt％(體積百分含量，下同)時，合成的米力農顏色、純度均符合注射用米力農原料藥要求。醇含量過高(大于80vt％)，產品顏色隨醇含量增加呈加深趨勢，如CN1253439C所用反應體系雖含乙醇、水，但乙醇含量大于85vt％，產品帶色不可避免；醇含量過低(小于50vt％)，產品顏色不變，而產品收率隨醇含量減少呈降低趨勢。

另外，發明人通過試驗發現米力農所含有色雜質經活性炭脫色、水洗、50vt％乙醇結晶后，有色雜質可被有效清除，因此，本發明方法包含依次用活性炭脫色、水洗、50vt％乙醇結晶過程。

本發明高純度米力農的制備方法如下：

將1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮(式III)、氰乙酰胺及堿溶于一元醇-水體系中，于-5～10℃反應15～18h，反應完畢后向反應液中加水稀釋至原體積的1.5倍，隨后加入活性炭，室溫下攪拌15-25min，過濾，濾液用鹽酸溶液調pH至7，過濾，水洗濾餅至濾液無色，濾餅用50vt％乙醇回流溶解，過濾，濾液于-5～10℃攪拌析晶即得白色固體米力農(式I)。

反應方程式如下：

所述一元醇-水體系為一元醇與水構成的混合溶劑體系；所述一元醇-水體系中一元醇的體積百分含量為50～80vt％，優選60～80vt％，進一步優選70～75vt％。

所述一元醇為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種；所述一元醇優選乙醇/甲醇、異丙醇/甲醇、乙醇或異丙醇；其中乙醇/甲醇是指乙醇和甲醇混合醇，乙醇的體積百分含量≥50vt％；異丙醇/甲醇是指異丙醇和甲醇混合醇，異丙醇的體積百分含量≥40vt％。