[發明專利]依托考昔片及其制備方法

在審

• 申請號: 201410212618.4
• 申請日: 2014-05-20
• 公開（公告）號: CN103976965A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 朱金強;王俊國;鄧念;孫媛媛
• 申請（專利權）人: 朱金強
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/444;A61K47/38;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

發明領域

本發明涉及一種治療關節炎的藥物制劑及其制備方法，屬于骨科類疾病用藥，具體涉及一種依托考昔片及其制備方法。

發明背景

類風濕關節炎任何年齡均可能發病，多發于30-60歲，45歲最常見，隨年齡增長，發病率也增高，女性發病率明顯高于男性，我國目前患不同程度類風濕關節炎的人數已經接近2億人。根據針對上海市15歲及以上人群的調查研究所得，如果不計DALY損失所致的疾病經濟負擔，關節炎一年所造成的疾病經濟負擔人均的經濟負擔為74.59元。各主要類型的關節炎造成的疾病經濟負擔分別為：骨關節炎患者人均為778.63元；類風濕關節炎患者人均1250.45元；痛風患者人均1507.68元；強直性脊柱炎患者人均40.60元；反映性關節炎患者人均297.34元。結合相關基于地域分布的流行病學調查結果，估計有1760萬人是大城市類風濕關節炎患者，3810萬人是中小城市類風濕患者，12330萬人是農村類風濕關節炎患者。2005年我國風濕及類風濕性關節炎用藥約為11億元，2008年超過25億元，2009年，隨著全民醫保的推進，類風濕關節炎藥物銷售同比增長高達41.86％，銷售額為38.56億元。目前估計國內類風濕關節炎用醫藥市場的理論市場規模已超過75億元，因此吲哚美辛在國內使用非常普遍，吲哚美辛普通片釋放迅速、作用時間短。

依托考昔(Etoricoxib)，是環加氧酶_2的有效的選擇性抑制劑，其具有抗炎、退熱和鎮痛性質。依托考昔已經被監督管理部門批準在臨床上用作非甾體抗炎藥。該藥物作為膜包衣片劑而上市，商品名為。其第一次公開在EP?O912518B1中(也公開在JP1999514008、US5，861，419和WO98/03484中)。其結構式如式(I)所示：

但現有文獻均未公開包含重量百分比：依托考昔3～30％，微晶纖維素10％～40％，直壓乳糖40％～80％，預膠化淀粉5％～15％，聚維酮1～10％，羧甲基淀粉鈉1％～10％，硬脂酸鎂0.5％～3％的依托考昔片藥物制劑，也未給出任何有關其藥物制劑個組分比例的提示。

本領域技術人員可知，溶解度小的藥物的溶出度受其比表面積和藥物成品表面性質的影響較大，通過粉末直接壓片制備的片劑崩解較快，崩解后藥物直接從粉末中釋放出來，分散度增大，溶出加快，相對生物利用度提高。而采用濕法制粒制備的片崩解較慢，藥物釋放到溶出介質的速度較慢。而且粉末直接壓片法(direct?compression?method)是不經過制粒過程直接把藥物和輔料的混合物進行壓片的方法，省去了制粒步驟，簡化工藝。為了進一步使依托考昔片的溶出度符合要求，制備得到生物利用度高，具有確切療效，且質量符合要求的依托考昔片，有必要對粉末直接壓片的方法進行研究。

由于多pH值溶出曲線的繪制已成為剖析和表達固體制劑內在品質的重要手段，故對溶出曲線比較的科學評價愈發重要。截至目前，報道有多種比較方法。但自美國和日本等國的官方機構認定采用模型非依賴方法之一的“相似因子比較法”之后，現基本上被統一采納。該法特點是對溶出曲線進行整體評價，通過計算相似因子(f₂)比較溶出行為的相似性。

計算公式：

f2=50log[1001+Σi=1n(Rt-Tt)2n]]]>

R_t和T_t分別表示兩制劑在第n個取樣點時的平均累積溶出率。