[發(fā)明專利]一種雷貝拉唑鈉的重結(jié)晶方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410211916.1
• 申請日: 2014-05-19
• 公開（公告）號: CN105085481B
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張競;宋潔梅;杜雪梅;董莉;施月芹;王元;黃海燕;李緯
• 申請（專利權(quán)）人: 南京長澳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種雷貝拉唑鈉的重結(jié)晶方法。

背景技術(shù)

雷貝拉唑鈉(SodiumReheprazole)是第二代質(zhì)子泵抑制劑，其通過特異性地抑制H+/K+-ATP酶系統(tǒng)的作用而抑制胃酸分泌。是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后最新的苯并咪唑質(zhì)子泵抑制劑。臨床上適用于治療消化性潰瘍?nèi)缥笣儭⑹改c潰瘍等、反流性食管炎和胃泌素瘤。雷貝拉唑鈉由日本衛(wèi)材公司研發(fā)，于1997年在日本上市，劑型為腸溶片。目前在全世界21個國家上市，中國也有多家公司生產(chǎn)雷貝拉唑鈉腸溶片、腸溶膠囊兩種劑型。注射用雷貝拉唑鈉為印度Cadila制藥有限公司于2004年5月在印度首次批準(zhǔn)上市，規(guī)格為20mg。雷貝拉唑鈉現(xiàn)已成為質(zhì)子泵抑制劑的主導(dǎo)產(chǎn)品。

雷貝拉唑鈉的化學(xué)名為：2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H–苯并咪唑鈉鹽，分子式：C₁₈H₂₀N₃NaO₃S，結(jié)構(gòu)式如下：

雷貝拉唑鈉的常見不良反應(yīng)為頭痛，其它少見的不良反應(yīng)有無力、便秘、頭暈、惡心、腹痛及尿異常，可能由其中的雜質(zhì)引起。雷貝拉唑鈉合成過程中的起始原料、中間體、終產(chǎn)物類似物及降解產(chǎn)物等均可能成為其雜質(zhì)，從而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，對原料藥進(jìn)行精制、提高其純度是十分必要的。

雷貝拉唑鈉合成方法報道較多，比如專利文獻(xiàn)CN102952119A、CN102219777A、CN102993179，但是關(guān)于其重結(jié)晶的方法卻鮮有報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種雷貝拉唑鈉的重結(jié)晶方法，以獲得純度高的原料藥雷貝拉唑鈉。

一種雷貝拉唑鈉的重結(jié)晶方法，采用酮類有機(jī)溶劑和環(huán)醚類有機(jī)溶劑的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。

所述酮類有機(jī)溶劑選自丙酮、甲乙酮、環(huán)己酮、甲基丁酮、甲基異丁酮中的一種或幾種，優(yōu)選丙酮、甲乙酮、環(huán)己酮。

所述環(huán)醚類有機(jī)溶劑選自四氫呋喃或1、4-二氧六環(huán)中的一種或兩種。

本發(fā)明提供的雷貝拉唑鈉重結(jié)晶方法，具體包括以下步驟：在加熱條件下，將雷貝拉唑鈉粗品溶解于酮類有機(jī)溶劑和環(huán)醚類有機(jī)溶劑的混合溶劑中，采用降溫的方法使雷貝拉唑鈉析出結(jié)晶，過濾得到雷貝拉唑鈉結(jié)晶。降溫方式優(yōu)選自然降溫；酮類有機(jī)溶劑和環(huán)醚類有機(jī)溶劑的體積比為3:1～8:1，優(yōu)選4:1～6:1，更優(yōu)選5:1。

本發(fā)明的有益效果：根據(jù)本發(fā)明技術(shù)方案獲得的原料藥雷貝拉唑鈉純度高、雜質(zhì)含量非常低。

具體實施方式

下面通過具體的實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于這些實施例，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)對于本發(fā)明進(jìn)行的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。

本發(fā)明的雷貝拉唑鈉粗品購自常州康麗制藥有限公司。

本發(fā)明實施例的雜質(zhì)含量采用以下方法檢測：

取本品適量，加0.001mol/L氫氧化鈉溶液制成每1mL中約含0.5mg雷貝拉唑鈉的溶液作為供試品溶液；精密量取對照品適量，加0.001mol/L氫氧化鈉溶液制成每1mL中含5μg溶液作為對照溶液。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液(取磷酸氫二鈉1.119g和磷酸二氫鈉0.179g，加水1000mL溶解，混勻)－乙腈(60:40)為流動相；檢測波長為286nm。理論板數(shù)按雷貝拉唑峰計算應(yīng)不低于2000。取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)監(jiān)測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％。再取供試品溶液和對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照溶液主峰面積的1.0倍。

參考例1

將雷貝拉唑鈉粗品10g加入500mL茄形瓶中，加熱條件下加入丙酮直至粗品全部溶解。停止加熱、靜置析晶，過夜。過濾，得8.1g雷貝拉唑鈉，HPLC分析，雜質(zhì)含量0.8％。

參考例2

將將雷貝拉唑鈉粗品10g加入500mL茄形瓶中，加熱條件下加入環(huán)己酮直至粗品全部溶解。停止加熱、靜置析晶，過夜。過濾，得8.3g雷貝拉唑鈉，HPLC分析，雜質(zhì)含量1.2％。實施例1