[發明專利]黃烷醇糖苷在抑制星狀細胞活化上的應用

有效

• 申請號: 201410210304.0
• 申請日: 2014-05-19
• 公開（公告）號: CN104173390B
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 卞兆祥;曾少慧;張宏杰;陳業高;呂愛平;陳新滋;徐宏喜;陳士林;楊大堅
• 申請（專利權）人: 香港浸會大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K36/11;C07H17/065;C07H1/08;A61P1/18;A61P1/16;A61P13/12;A61P11/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所11105
• 代理人: 曹立莉

相關申請的交叉引用

本專利申請要求于2013年5月22日提交的美國專利申請第13/899,713號的優先權，所述美國專利申請的公開內容以引用的方式并入本文。

技術領域

本發明涉及一種天然化合物在抑制星狀細胞活化上的應用。尤其地，本發明涉及一種天然衍生的黃烷醇糖苷在抑制胰腺星狀細胞(PSC)活化上的應用。

背景技術

根據新近的研究如Patel M,Fine DR.Fibrogenesis in the pancreas after acinar cell injury.Scand J Surg.2005；94(2):108-111和Erkan M,Adler G,Apte MV,Bachem MG,Buchholz M,Detlefsen S,Esposito I,Friess H,Gress TM,Habisch HJ,Hwang RF,Jaster R,Kleeff15J,Kloppel G,Kordes C,Logsdon CD,Masamune A,Michalski CW,Oh J,Phillips PA,Pinzani M,Reiser-Erkan C,Tsukamoto H,Wilson J.StellaTUM:current consensus and discussion on pancreatic stellate cell research.Gut.2012Feb；61(2):172-178中所報導，胰腺星狀細胞在胰腺纖維化的發生發展中起著決定性的作用，而胰腺纖維化通常與慢性胰腺炎(CP)和胰腺癌的促結締組織增生反應相伴。一般來說，胰腺星狀細胞位于胰腺小葉間和外分泌腺泡的周圍，在正常的情況下，胰腺星狀細胞是處于靜息態的。報道如Apte MV,Haber PS,Applegate TL,Norton ID,McCaughan GW,Korsten MA,Pirola RC,Wilson JS.Periacinar stellate shaped cells in rat pancreas:identification,isolation,and culture.Gut.1998Jul；43(1):128-33指出，當組織受損或伴有炎癥時，胰腺星狀細胞趨向失去其脂肪滴而轉化為肌成纖維細胞樣表型，并可通過α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA或Acta2)的表達來鑒別。Apte MV,et al.,Apte MV,Wilson JS.Mechanisms of pancreatic fibrosis.Dig Dis.2004；22(3):273-9和Yoo BM,Yeo M,Oh TY,Choi JH,Kim WW,Kim JH,Cho SW,Kim SJ,Hahm KB.Amelioration of pancreatic fibrosis in mice with defective TGF-beta signaling.Pancreas.2005Apr；30(3):e71-9亦報道，當組織受損時，各種促纖維化和/或促炎介質，如轉化生長因子-β(TGF-β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)等可刺激應力纖維的形成，從而推動對損傷的修復反應。van Laethem JLet等人van Laethem JL,Robberecht P,Resibois A,Deviere J.5Transforming growth factor beta promotes development of fibrosis after repeated courses of acute pancreatitis in mice.Gastroenterology.1996Feb；110(2):576-82發現，當胰腺星狀細胞一旦被活化，它們分泌出以Ⅰ型膠原-α1(COL I-α1)及纖維連接蛋白(FN-1)為主的大量細胞外基質(ECM)，以促進組織修復及再生。事實上，胰腺星狀細胞的特性與其他組織如肝臟、腎臟和肺中的星狀細胞的特性大致相同。不僅僅局限于胰腺，器官中細胞外基質的不平衡產生和沉積會使實質瘢痕化，實質會被結締組織取代，最終會導致腺體的永久破壞。進行性纖維化可能會引起器官結構異常、器官衰竭或產生癌癥。因此，制止過度的組織修復機制對治療纖維化及相關的器官損傷起著決定性的作用。在胰腺纖維化情況上，胰腺星狀細胞的活化是合成、沉積、形成和重塑多種細胞外基質的關鍵。如Tang D,Wang D,Yuan Z,Xue X,Zhang Y,An Y,Chen J,Tu M,Lu Z,Wei J,Jiang K,Miao Y.Persistent activation of pancreatic stellate cells creates a microenvironment favorable for the malignant behavior of pancreatic ductal adenocarcinoma.Int J Cancer.2013年3月1日；132(5):993-1003所報道，在持續高水平的細胞外基質蛋白、其他促炎因子和/或促纖維化因子的情況下，胰腺星狀細胞能促成結締組織生成及制造出低氧微環境從而促進胰腺導管腺癌(PDAC)的發生、發展、逃避免疫監視、侵襲、轉移和對化療及放療的抵抗性。胰腺導管腺癌是一種最常見的惡性腫瘤，因惡性極高、手術切除和化療及放療的療效較低，所以預后較差。越來越多的證據(例如Minoti V.Apte,Romano C.Pirola and Jeremy S.Wilson,Pancreatic stellate cells:a starring role in normal and diseased pancreas.Front.Physiol.,2012年8月28日,3:1-12)表明胰腺星狀細胞的活化與胰腺導管腺癌細胞之間的相互作用在胰腺導管腺癌的發展中起重要作用。因此，以針對胰腺星狀細胞與胰腺導管腺癌細胞之間的相互作用為目標，和/或通過抑制胰腺星狀細胞的活化，可作為治療晚期胰腺導管腺癌的新方法，特別是以針對胰腺腫瘤微環境中的胰腺星狀細胞的靶標療法。