[發明專利]2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法

在審

• 申請號: 201410209807.6
• 申請日: 2014-05-16
• 公開（公告）號: CN105085384A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 孫路進;肖燕
• 申請（專利權）人: 泰州市高港區進燕生物技術有限公司
• 主分類號: C07D213/68
• 分類號: C07D213/68
• 代理公司: 上海百一領御專利代理事務所(普通合伙) 31243
• 代理人: 陳貞健

技術領域

本發明屬于生物醫藥的技術領域，更具體地是屬于一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法。

背景技術：

隨著生物醫藥技術發展，2-溴-4-甲氧基吡啶越來越多的被應用到醫藥產品研發中。在一些醫藥領域，2-溴-4-甲氧基吡啶作為試劑合成具有生物活性的化合物，也取得了很好的進展。

目前，2-溴-4-甲氧基吡啶生產需要進行無水無氧操作，對生產技術和生產條件要求都非常高。美國專利US20060235028公開了一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法，步驟為將N,N-二甲基乙醇胺溶解在正己烷中，加入丁基鋰，-5℃下反應20分鐘后，把4-甲氧基吡啶加入到上述反應液；反應1小時后，冷卻到-78℃，再把四溴化碳加入到反應液中反應30分鐘；最后用飽和氯化銨溶液淬滅反應，純化后得到2-溴-4-甲氧基吡啶，產率9％，該發明的生產條件苛刻且產率較低。

發明內容：

針對上述不足，本發明的目的在于提供一種生產工藝簡單且反應條件溫和的2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法。

本發明是通過以下的技術方案來實現的。

一種2-溴-4-甲氧基吡啶的制備方法，包括如下步驟：

(1)向N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶中加入甲醇鹽制得N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶；

(2)將N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶和鐵粉混合均勻，加入強酸溶液，反應完后洗濾、濃縮、結晶制得2-溴-4-甲氧基吡啶。

作為該技術方案的優選，所述步驟(1)的反應溫度為0-50℃，反應時間為2-8h。

作為該技術方案的優選，所述甲醇鹽為甲醇鈉。

作為該技術方案的優選，所述步驟(2)在氮氣的保護下進行反應。

作為該技術方案的優選，所述步驟(2)的反應溫度為20-80℃，反應時間為2-8h。

作為該技術方案的優選，所述強酸溶液為濃鹽酸溶液。

有益效果：本發明以N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶為原料制備2-溴-4-甲氧基吡啶，操作簡單安全，工藝條件溫和，對生產條件不苛刻，同時該方法也提高了2-溴-4-甲氧基吡啶的收率，很大程度地降低了生產成本，提高了生產效率。

具體實施方式：

下文提供了具體的實施方式進一步說明本發明，但本發明不僅僅限于以下的實施方式。

本發明的發明人經過究發現，用N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶制備N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶，再用N-氧化-2-溴-4-甲氧基吡啶制備2-溴-4-甲氧基吡啶，操作簡單安全，反應條件溫和，此方法目前未見文獻報道。

本發明的制備方法合成路線如下：

實施例1

將15.8g2-溴吡啶溶解在150mL二氯甲烷中，在室溫下緩慢加入26g間氯過氧苯甲酸，在氮氣保護下，將此體系保持在室溫下攪拌16小時后，將反應液倒入50mL的水中，分離二氯甲烷層，濃縮至干，得產品17.4gN-氧化-2-溴吡啶(99％)。

將上述所得的17.4gN-氧化-2-溴吡啶溶解在50mL濃硫酸中，在0℃下，慢慢加入8mL濃硝酸。將此體系保持在0℃下攪拌16小時后，將反應液倒入200mL冰水中，控制溫度在0-5℃之間，加入氫氧化鈉溶液調節pH值到7，有大量固體析出，過濾得15.4gN-氧化-2-溴-4-硝基吡啶(70％)。

將上述所得的15.4gN-氧化-2-溴-4-硝基吡啶溶解在150mL甲醇，在0℃下，慢慢加入3.8g甲醇鈉。將此體系慢慢升到室溫攪拌2h，不經過任何處理，直接用于下一步

把1.96g鐵粉加入到上一步反應液中，然后慢慢滴加7mL濃鹽酸溶解在150mL甲醇中，在氮氣保護下，將此體系保持在80℃下攪拌2h后，趁熱過濾，用50mL熱的甲醇洗兩次濾餅后濃縮濾液，用乙酸乙酯和石油醚重結晶得到11.1g2-溴-4-甲氧基吡啶(收率為84％)。