[發(fā)明專利]一種靶向抗肝癌納米粒子及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410209779.8
• 申請(qǐng)日: 2014-05-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103976956A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邢飛躍;夏鈺;劉靜;肖佳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K47/04;A61K47/36;A61K31/40;B82Y5/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于納米材料抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種高效低毒、納米硒負(fù)載的靶向抗肝癌納米粒子及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織等報(bào)告，肝細(xì)胞癌(HCC)世界每年發(fā)病不少于一百萬(wàn)新患者。肝細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的人類致死性惡性腫瘤之一。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的溶解性差、用藥劑量大、副作用大以及特別是缺乏選擇性而導(dǎo)致正常細(xì)胞損傷等問(wèn)題已成為腫瘤治療的一大瓶頸，極大地限制了化療藥物的使用。因此，人們迫切希望尋找到高效、低毒和高選擇性的抗癌藥物，即能靶向性殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性較小，從而發(fā)揮最有效的抗腫瘤效果。

納米顆?？勺鳛樗幬锏妮斶\(yùn)載體，由于其緩釋作用而延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。同時(shí)在納米顆粒上負(fù)載某種功能分子使其納米功能化，以增加藥物溶解度和穩(wěn)定性，促進(jìn)藥物運(yùn)輸和吸收，進(jìn)而增強(qiáng)藥物效應(yīng)，達(dá)到干預(yù)某種疾病的病理過(guò)程或治療作用。因此，納米功能化藥物的研究受到廣泛關(guān)注，具有良好的應(yīng)用前景(Sunoqrot?S,Liu?Y,Kim?DH,Hong?Seungpyo.In?Vitro?Evaluation?of?Dendrimer-Polymer?Hybrid?Nanoparticles?on?Their?Controlled?Cellular?Targeting?Kinetics.Molecular?Pharmaceutics,2013,10(6):2157-2166)。

肝癌干細(xì)胞的研究已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最前沿和最熱門的領(lǐng)域之一。肝癌干細(xì)胞除具有自我更新和多向分化能力等正常干細(xì)胞的基本特性外，還具有腫瘤細(xì)胞的特性，能夠維持腫瘤的增殖和生長(zhǎng)，逃避內(nèi)源性及外源性調(diào)控自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的機(jī)制，并通過(guò)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)通路參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。新發(fā)現(xiàn)CD44是肝癌干細(xì)胞表面的標(biāo)志物，在肝癌組織中的表達(dá)量顯著高于癌旁組織、正常肝組織及其它組織，而CD44受體分子與透明質(zhì)酸多糖骨架結(jié)構(gòu)有較高的親和力(Sackstein?R.The?biology?of?CD44and?HCELL?in?hematopoiesis:the'step2-bypass?pathway'and?other?emerging?perspectives.Curr?Opin?Hematol.2011,18(4):239-48)。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有抗腫瘤藥物用藥劑量高、對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用大的缺點(diǎn)與對(duì)腫瘤細(xì)胞缺乏特異性的不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種高效低毒、納米硒負(fù)載的靶向抗肝癌納米粒子。該納米粒子采用納米硒負(fù)載細(xì)菌來(lái)源的anisomycin，以增加anosomycin的溶解度、穩(wěn)定性和吸收率，降低它的使用劑量；同時(shí)負(fù)載有透明質(zhì)酸，利用透明質(zhì)酸的多糖骨架結(jié)構(gòu)具有選擇性引導(dǎo)分子靶向運(yùn)輸細(xì)菌來(lái)源小分子活性藥物anisomycin到達(dá)肝臟腫瘤，特異性殺傷肝癌細(xì)胞，特別是肝癌干細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)特異性殺傷肝臟腫瘤細(xì)胞，抑制肝癌細(xì)胞的活性，同時(shí)降低對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。

本發(fā)明另一目的在于提供一種上述高效低毒、納米硒化透明質(zhì)酸運(yùn)載的靶向抗肝癌納米粒子的制備方法。

本發(fā)明再一目的在于提供上述高效低毒、納米硒化透明質(zhì)酸運(yùn)載的靶向抗肝癌納米粒子在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述方案實(shí)現(xiàn)：

一種高效低毒、納米硒化透明質(zhì)酸運(yùn)載的靶向抗肝癌納米粒子，通過(guò)利用還原劑還原得到納米硒，并負(fù)載anisomycin和透明質(zhì)酸。

具體由以下方法制備得到：

(1)將還原劑溶液滴加到硒源溶液與anisomycin溶液的混合溶液中進(jìn)行反應(yīng)，透析；

(2)再與透明質(zhì)酸鈉溶膠混合反應(yīng)，透析，得到高效低毒、納米硒化透明質(zhì)酸運(yùn)載的靶向抗肝癌納米粒子(HA-SeNPsAm)。

步驟(1)反應(yīng)體系中，還原劑的終濃度為1～8mmol·L^-1；硒源的終濃度為0.25～2mmol·L^-1；anisomycin的終濃度為0.2～2mmol·L^-1。

步驟(2)反應(yīng)體系中，所用透明質(zhì)酸鈉的量為每1×10^-3mmol硒源，使用1～2mg透明質(zhì)酸鈉。

優(yōu)選地，所述的硒源指二氧化硒和亞硒酸鈉中的至少一種。

優(yōu)選地，所述硒源溶液的濃度為0.5～15mmol·L^-1；更優(yōu)選為5mmol·L^-1。