[發明專利]苦蘵內酯P在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410209628.2
• 申請日: 2014-05-16
• 公開（公告）號: CN103961369A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 陳喆;朱凡凡;馬忠俊;呂望;王慧中
• 申請（專利權）人: 富陽科興生物化工有限公司
• 主分類號: A61K33/36
• 分類號: A61K33/36;A61P35/00;A61K31/05;A61K31/585
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物領域，具體涉及苦蘵內酯P作為STAT3信號通路抑制劑和制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

癌癥作為一種惡性疾病嚴重威脅著人類的生命與健康。據世界衛生組織調查報告顯示：預計到2030年全球癌癥死亡人數可能增至1320萬，癌癥將成為人類的頭號殺手。雖然手術治療、化療、放射治療、生物治療是當前治療腫瘤的主要手段，但病人確診時或已失去手術機會，化療毒副作用大，病人耐受性差，且靶向性低，易產生耐藥，價格昂貴。因此，通過研究天然藥物中的新型抗癌物質，積極開發新型腫瘤靶向藥物仍是當前藥物研發的重中之重。

信號轉導子與轉錄活化子3(signal transducers and transcription activators3，STAT3)作為一種轉錄因子，受細胞因子、生長因子等多種細胞因子受體調控，進而調控下游不同基因的表達，在腫瘤細胞凋亡、增殖分化、新生血管形成、免疫逃避和轉移侵襲等方面發揮重要作用，與腫瘤的發生、發展密切相關。在正常情況下，STAT3以無活化狀態存在胞漿中，但在肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、骨髓瘤等多種惡性腫瘤組織中，STAT3異?；罨⒊尸F持續高表達狀態，通過磷酸化STAT3羧基端的酪氨酸殘基，并與SH2結構域的相互作用，形成同源或異源二聚體，然后轉位至核內，結合在靶基因啟動子區域特異的DNA反應元件上，啟動目的基因的轉錄，進而誘導腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤細胞的凋亡，促進新生血管的生成，導致腫瘤非可控性生長。

毛苦蘵又名蘵、小苦耽(Physalis angulata L.var.villosa Bonati.[P.esquirolii Levl.Et Vant.；P.bodinieri Levl.Et Vant.])，屬茄科酸漿屬，命名來源于《本草綱目》，其味苦、酸，性寒，具有清熱、解毒、消腫等功效，且在抗癌方面具有顯著療效(《中華本草》七冊十九卷，上?？茖W技術出版社，286-291)。苦蘵內酯P(physagulin P)是從毛苦蘵提取的活性化合物，其抗腫瘤機制尚未有報道研究。

申請公布號為CN103342728A(申請號為201310267751.5)的中國發明專利申請公開了一種具有癌癥預防作用的化合物及其制備方法，為式II結構，其中，式II中R為α-OH或β-OH。該制備方法包括：1)將毛苦蘵宿萼用提取溶劑回流提取，得到提取液，提取溶劑為醇或者含醇體積百分數50％～99.99％的醇的水溶液；2)將提取液濃縮，用水稀釋后用有機溶劑萃取，得到萃取液；3)將萃取液經濃縮后得到含具有醌還原酶誘導活性的化合物和式II結構具有癌癥預防作用的化合物的混合組分；第一洗脫體系為由石油醚和乙酸乙酯組成的洗脫溶劑。該技術方案成功地提取了式II結構具有癌癥預防作用的化合物，并且經過初步試驗驗證了其具有一定的癌癥預防作用，但是其在癌癥治療上還相差甚遠。

發明內容

本發明提供了一種苦蘵內酯P在制備抗腫瘤藥物中的應用，以實現因STAT3異常激活而誘發的多種惡性腫瘤的非可控性生長，進而抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，使得苦蘵內酯P制備的抗腫瘤藥物具有良好的抗腫瘤活性。

一種苦蘵內酯P在制備抗腫瘤藥物中的應用，所述的苦蘵內酯P為式I結構的化合物，所述的抗腫瘤藥物采用苦蘵內酯P、白藜蘆醇和三氧化二砷聯用；

本發明首次發現苦蘵內酯P可以通過抑制STAT3激酶705位酪氨酸(Tyr705)磷酸化，進一步下調腫瘤凋亡抗性基因XIAP、Mcl-1的表達水平，進而抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，使得苦蘵內酯P制備的抗腫瘤藥物具有良好的抗腫瘤活性?？嗵u內酯P作為具有抗腫瘤活性的新型特異性STAT3信號通路的抑制劑，特別是在與白藜蘆醇、三氧化二砷聯用時，表現出優異的抗腫瘤活性。

本發明中，苦蘵內酯P作為STAT3抑制劑用于治療因STAT3異常激活所引起的腫瘤疾病。

本發明中，具有抗腫瘤活性的STAT3抑制劑苦蘵內酯P在制備抗腫瘤藥物中的應用，所述的腫瘤為胃癌、肺癌、肝癌、骨髓瘤、乳腺癌等多種惡性腫瘤中的一種或兩種以上。進一步優選，所述的腫瘤為胃癌，本發明發現，采用苦蘵內酯P、白藜蘆醇和三氧化二砷聯用能產生較強的協同作用，對胃癌細胞有顯著的抑制作用，能夠發揮出更強的抗腫瘤活性。