[發明專利]氧雜或硫雜吳茱萸堿類抗腫瘤衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410209588.1
• 申請日: 2014-05-19
• 公開（公告）號: CN103992336B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發明（設計）人: 盛春泉;張萬年;王勝正;方堃;董國強;繆震元;姚建忠;李振鋼;何世鵬;陳偉;蔣琰
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14;C07D513/14;A61K31/5365;A61K31/542;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙)31268
• 代理人: 趙青

1.一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或l-型異構體，及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，該化合物的結構如通式I所示：

其中，

R₁表示：苯環上的各種取代基或是苯環；其中苯環上的取代基可以是單取代，也可以是多取代，取代基團表示：氫、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷基、羥基、低級羥基烷基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基氨基、低級環烷基氨基、低級鏈炔基氨基、硝基、低級硝基烷基、氰基、低級氰基烷基、酰胺基、低級環烷基酰胺基、低級酰胺基烷基。優選R₁表示下列基團：氫、鹵素、低級烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、低級環烷基氨基、硝基、酰胺基、低級環烷基酰胺基；

X表示：氧，或硫；

Y表示：氧，或硫；

R₂表示：氫、鹵素、羥基、羥基低級烷基，或低級烷氧基；

R₃表示：氫，或對氯苯甲酰基；

所述的“低級”是指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基團；所述的環烷基是指含3至7個碳的環。

2.根據權利要求1所述的一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或l-型異構體，及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，該化合物通式I中的R₁、X、Y、R₂、R₃的組合如下：

3.根據權利要求1或2所述的一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或l-型異構體，及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽是有機酸鹽或無機酸鹽。

4.根據權利要求3所述的一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或l-型異構體，及其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的無機酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸；所述的有機酸包括乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對甲苯磺酸、水楊酸或草酸。

5.如權利要求1或2所述的一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或l-型異構體，及其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，

本發明的化合物的反應流程如下：

具體步驟為：

A.化合物VII的制備

取代色胺I在甲酸乙酯中80℃回流12小時，得到取代的N-甲酰基色胺II；

取代的N-甲酰基色胺II與三氯氧磷0-5℃反應2小時，再在室溫下反應2小時得到中間體III；

取代的鄰羥基苯甲酸或取代的鄰巰基苯甲酸IV-1在二氯甲烷中與氯化亞砜50℃回流3小時,得到中間體V-1；

化合物III和V-1在二氯甲烷中室溫反應2小時，得到目標化合物VI，X為氧或硫；

B.化合物VII制備

化合物VI溶于適量DMF中，以NaH為堿與對氯苯甲酰氯80℃反應3小時，制得化合物VII；

C.化合物VII-1制備

硝基取代的化合物VII溶于適量乙酸乙酯中，加入適量10％鈀碳，常溫常壓下氫氣還原，反應過夜，得到目標產物VII-1；

D.化合物VII-2制備

化合物VII-1溶于二氯甲烷中，加入適量的三乙胺為堿，加入烷基酰氯室溫下反應5h，制得化合物VII-2；

E.化合物VII-3制備

化合物VII-1溶于甲醇中，與烷基取代的醛室溫反應30min，用乙酸調節PH為5-6，加入1.5倍當量的氰基硼氫化鈉，反應30min，得到化合物VII-3；

F.化合物VIII制備

化合物VII溶于適量甲苯中，與勞森試劑120℃反應4小時得到化合物VIII；

G.化合物Ⅸ制備

化合物VII溶于適量二氯甲烷中，與三溴化硼在-78℃反應6h得到化合物Ⅸ。

6.如權利要求1或2所述的一類氧雜或硫雜吳茱萸堿類衍生物，包括其消旋體、d-型或l-型異構體，及其藥學上可接受的鹽在制備拓撲異構酶抑制劑中的應用。