[發明專利]一種金團簇作為腫瘤放療增敏劑和CT造影劑的應用及其藥物制劑

在審

• 申請號: 201410208738.7
• 申請日: 2014-05-13
• 公開（公告）號: CN105079782A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 張曉東;陳婕;宋莎莎;沈秀;孫元明;周則衛
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院放射醫學研究所
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61K49/04;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一、技術領域

本發明的超小Au_10-12(SG)_10-12團簇作為腫瘤放療增敏劑和CT造影劑及其藥物制劑屬于醫藥領域中的應用技術。特別是涉及Au_10-12(SG)_10-12團簇在制備腫瘤放射治療中的輔助增加放療療效的藥物，以及在腫瘤CT診斷中造影劑藥物制劑中的應用。

二、背景介紹

輻射治療已經被認為是臨床腫瘤治療的重要組成部分，在癌癥病人抗擊病魔的斗爭中，可以達到50％臨床腫瘤病人需要使用輻射治療的高效利用率^[1]。然而，治療期間高能量的射線不僅殺傷腫瘤細胞，健康細胞也隨之受到損傷。局部照射及控制放射劑量能最大化提高腫瘤放療療效，并減小副作用。放療增敏劑的使用可以增加腫瘤局部放療效果，相對安全的低劑量放射是應對這種挑戰比較有前景的解決方案。基于輻射增敏機制的經典藥物，如硝基咪唑，其在腫瘤部位局部給藥有效，但沒有任何的靶向性作用，而僅依賴于給藥時精確定位于腫瘤組織^[2]。有些時候，對組織中散在分布的非常小的腫瘤，不可避免地會影響到鄰近的正常組織。

一種理想的輻射增敏劑應該具有良好的提高放射治療效果，具有好的腫瘤靶向能力(包括組織和細胞兩種水平)，有良好的生物相容性(或稱低毒性)，以及良好的腎臟清除率，避免藥物對病人造成潛在短期和長期的腎毒害作用。而特別是特定規格超小尺寸的Au_10-12(SG)_10-12團簇在該領域的應用研究尚屬空白，更缺乏體內分布、代謝、清除和毒副作用方面的研究，以及未來臨床腫瘤診療應用可能性的研究。

三、發明內容

面對這些尚未解決的難題，本發明公開一種新型的含金的超小團簇輻射增敏劑——幾種金(Au)原子包埋在一種天然發生的肽殼中，如谷胱甘肽(GSH)殼而構成。如圖1所示，如同設計的含金團簇具有確定的分子式Au_10-12(SG)_10-12，可以歸類為GSH-Au超小團簇。GSH覆蓋團簇的表面而具有相似的理化和生理學性能，如同由幾個GSH分子構成的多肽，而且這類材料在生物系統中已經顯示出具有良好的生物相容性。GSH殼也可能受體內藥動學影響，GSU-Au團簇具有良好的腫瘤沉積作用。超小的尺寸和肽殼能夠順利通過網狀內皮系統，并因此而改善其在腫瘤的定位沉積。另外，如同設計的在GSH-Au團簇中高比例的GSH(或在團簇表面過高暴露的GSH)可能會激活體內GSH轉運子，其能夠促進GSH-Au團簇被腫瘤細胞攝取，從而提高其在腫瘤內部的蓄積程度。

在近來的幾個高原子數(Z)材料中可發展為輻射增敏劑的^[3]，包括碘(Z＝53)釓(Z＝64)，由于Au大至79的原子數，其在提高放療功效上是無可比擬的。GSH-Au團簇中的Au原子能夠被用作放射增敏劑來提高腫瘤放射療法的治療效果。通過提升腫瘤局部Au濃度改善放療效果，包埋在GSH殼內的數個Au原子具有潛在的協同功效。輻射療效的提高源于Au與射線的相互作用，這里，在接受高能量的X-射線或γ-射線照射時，GSH-Au團簇通過散布光子，光電子，康普頓散射電子，錐形電子，以及電子-正電子對，在細胞內由輻射誘生的化學物質(自由基和離子化成分)可以發出高的能量，成為一個新的輻射源，能有效損傷和殺死癌細胞。

總之，GSH-Au團簇中Au原子和自發分子間固有的吸收特征，能夠延長其在血液循環中的時間并改善它們的腫瘤靶向沉積效應。GSH-Au團簇超小的尺寸也使得腫瘤治療后的藥物獲得高的腎臟清除率成為可能，這樣可以最大程度降低由于Au在體內蓄積其產生的潛在副作用。這種特征不能被其他基于無機的診療試劑所復制或取代，如金屬納米顆粒^[4]，碳納米管^[5]，以及半導體量子點^[6]，因為它們有相對大的流體動力學直徑(HDs，典型地＞10nm)，由于其大于腎臟過濾的孔徑門檻限制(～5.5nm)而無法及時得到清除^[7]。正是由于超小的Au_10-12(SG)_10-12團簇可代謝易清除的特征，可以進一步將其推向臨床應用。

1.GSH-Au團簇的制備研究