[發(fā)明專利]一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410207208.0
• 申請日: 2014-05-16
• 公開（公告）號: CN104030989A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄒林;李澤標;林燕峰;黃虎
• 申請（專利權(quán)）人: 南通常佑藥業(yè)科技有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32243
• 代理人: 盧海洋

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法。

背景技術(shù)

瑞舒伐他汀鈣（Rosuvastatin?Calcium）是阿斯利康公司于2002年在歐洲獲得上市批準的最新他汀類藥物，是媒體評價的“超級他汀”。用于治療原發(fā)性、家族性高膽固醇血癥和混合型脂質(zhì)異常血癥。它已于2003年8月在美國獲得批準，由此成為進入市場的第七個他汀類藥物。其化學(xué)名稱為：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈣。

結(jié)構(gòu)如下所示：

瑞舒伐他汀鈣是經(jīng)合成和篩選一系列嘧啶取代化合物后發(fā)現(xiàn)的一個他汀類新藥。其結(jié)構(gòu)除可以結(jié)合至?3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A活性位置的他汀類藥物典型藥效基團之外，分子的其余部分均具獨創(chuàng)性，含有一個極性碳酸基側(cè)鏈，由此使之親脂性相對較低，而肝臟選擇性卻得到迸一步改善。臨床研究證實，瑞舒伐他汀鈣是安全且最有效的降血脂藥物,它將成為未來他汀市場的主導(dǎo)品種。

阿斯利康公司的基本專利EP0521471首次報道了瑞舒伐他汀鈣及其合成路線，如Scheme1所示。該路線通過維悌希反應(yīng)制備含烯鍵化合物，再經(jīng)手性還原羰基等反應(yīng)得到瑞舒伐他汀鈣。路線中多個中間體需要經(jīng)柱色譜純化，且用到有毒易爆物料，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme1

????阿斯利康公司在專利WO2000049014中報道了一種改進方法，如Scheme2所示。該路線為基本專利路線的改進路線，雖然通過轉(zhuǎn)化為甲胺鹽進行純化，但效果不佳，不利于生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。

Scheme2。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，克服專利報道合成路線的不足，使之操作易行，成本合理，更適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，

瑞舒伐他汀鈣的結(jié)構(gòu)式為：。

采用如下合成工藝路線：

。

包括如下步驟：

（1）中間體1的制備：以5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶為原料，與正三丁基膦，反應(yīng)得到中間體1；

（2）中間體2的制備：中間體1與(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯在堿試劑作用下，反應(yīng)得到中間體2；

（3）中間體3的制備：中間體2在堿試劑作用下水解成瑞舒伐他汀鹽，再酸解反應(yīng)得到中間體3；

（4）中間體4的制備：中間體3在堿試劑作用下，與溴代異戊烷反應(yīng)得到中間體4瑞舒伐他汀異戊酯；

（5）瑞舒伐他汀鈣的制備：中間體4在堿試劑作用下，得到瑞舒伐他汀鈉鹽，該鈉鹽與無機鈣鹽反應(yīng)得到瑞舒伐他汀鈣。

所述步驟（1）在溶劑中進行中，所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈或乙醚，所述反應(yīng)溫度為20-80℃。

所述步驟（2）中堿試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或DIPEA，該反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑為DMSO、四氫呋喃、甲苯、乙腈或乙醚，所述反應(yīng)溫度為20-80℃。

所述步驟（3）中堿試劑為氫氧化鈉、碳酸鉀或氫氧化鉀，所述酸試劑為鹽酸或硫酸，該反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙腈或丙酮，所述反應(yīng)溫度為20-80℃。

所述步驟（4）中堿試劑為DIPEA、碳酸鉀或氫氧化鈉，所述溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙腈或丙酮，所述反應(yīng)溫度為5-80℃。

所述步驟（5）中堿試劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀，所述無機鈣鹽為氯化鈣或醋酸鈣，該反應(yīng)在溶劑中進行，所述溶劑為甲苯、乙腈或乙醚，所述反應(yīng)溫度為0-80℃。

本發(fā)明的有益效果是：克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，使之操作易行，成本合理，更適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

實施例1

本發(fā)明的一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，包括如下步驟：