[發明專利]一種改進的西地那非制備方法

有效

• 申請號: 201410204933.2
• 申請日: 2014-05-15
• 公開（公告）號: CN105085526B
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 曾秀秀
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司;重慶匯智藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及治療男性ED原料藥西地那非的制備方法，特別涉及采用氯甲酸酯制備中間體IV，然后在堿性水溶液中環合制備西地那非的方法。

背景技術

西地那非，商品名：viagra，化學名稱：1-[4-乙氧基-3-[5-（6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶）]苯磺酰]-4-甲基哌嗪，化學結構式如（I）所示。最初該化合物作為抗肺動脈高壓藥物研發（EP-A-0463756），但在后續的研究中發現，西地那非臨床上有很好的治療男性勃起功能障礙(ED)作用（WO-A-94/28902，CN1124926），其作用機理在于西地那非高度選擇性抑制磷酸二酯酶5型（PDE5），提高環高苷酸（cGMP）水平，提高陰莖釋放的NO作用，使海綿體平滑肌松弛，增加陰莖血流量而勃起。

根據對期刊文獻和西地那非合成相關專利的檢索，目前西地那非合成路線主要歸納總結如下：

參考化合物專利US5250534; 沈陽藥科大學學報，2002,19（3），173-175等報道歸納路線1：

該路線為化合物專利(US5250534)報道路線，反應步驟長，采用吡唑環中間體先關環成嘧啶環，然后再引入磺酰胺基，其中采用 NaOH/H₂O₂條件關環制備嘧啶酮環時易產生雜質，且最后兩步用到高毒試劑氯磺酸，不利于西地那非終產品的質量控制，不利于環境保護，不利于工業化穩定生產。

參考專利EP1002798A1; 中國藥物化學雜志，2002, 1（5）, 289-291等報道歸納路線2：

該路線步驟長，相比路線1不同之處在于吡唑環先引入磺酰胺基團，然后再關環成嘧啶環，雖避免了最后兩步采用高毒試劑氯磺酸，但最后一步關環采用高沸點溶劑1,3-丁二醇作為溶劑，產品溶劑殘留較難達到質量標準要求。

參考專利US673719B1; Org. Process. Res. Dev. 2000, 4,17-22; Green Chem., 2004,6, 43-48等報道歸納路線3：

該路線為原創公司（美國輝瑞制藥）改進的工藝路線，該路線采用匯聚式合成路線，先分別制備化合物I及化合物III，然后化合物I、III在羰基二咪唑（CDI）催化下制備化合物IV，制備的化合物IV中間體在叔丁醇/叔丁醇鉀條件下關環成嘧啶環制備西地那非。該路線較前兩條合成路線，采用匯聚式合成路線，收率更高，更為經濟，且避免了最后兩步采用高毒試劑氯磺酸及高沸點溶劑，終產品質量更易于控制。

但本發明人在重復路線3條件時發現，在化合物I和III在CDI催化下酰化胺化生成中間體IV時，反應時間長達2-3天，且反應副產物“咪唑”的紫外吸收弱，檢測困難，后處理不易除盡，導致終產物西地那非中含有咪唑雜質，嚴重影響了原料藥質量；且羰基二咪唑（CDI）較為昂貴，成本較高。

同時，本發明人在重復關環實驗時發現，t-BuOK/t-BuOH條件對反應溶劑叔丁醇的水分含量要求極高，水分含量會直接影響反應轉化率和收率，且叔丁醇鉀較為昂貴，致使成本偏高。發明專利CN9711326.5對式IV化合物的關環條件做了進一步篩選，但并未能達到降低成本的目的；中國藥物化學雜質，2002,12（5），289-291采用對四丁基溴化銨/NaOH/1,3-丁二醇條件關環，成本較本t-BuOK/t-BuOH條件似乎更有優勢，但本發明人參考該條件重復實驗時發現該關環條件需耗用大量的相轉移催化劑四丁基溴化銨，且采用高沸點溶劑1,3-丁二醇，反應體系粘稠，攪拌較為困難，終產品中殘留溶劑控制困難，不適宜工業化放大應用。

發明內容

比較上述3條合成路線，最具優勢的為匯聚式路線3，但路線3中中間體IV的制備以及關環步驟是導致該路線成本高，反應條件苛刻，終產品質量控制困難，不利于工業化生產的主要缺陷。針對現有技術中存在的不足，本發明的目的在于提供一種改進的西地那非的制備方法，解決上述技術路線中存在的成本高，反應條件苛刻，不利于工業化生產的問題。

本發明提供一種改進的西地那非制備方法，其特征是包括如下的步驟：

（1）式I化合物在適當的溶劑條件，及縛酸劑存在下首先與氯甲酸酯作用形成活性混酐II，然后活性混酐II再與化合物III反應形成化合物IV，反應式如下：