[發明專利]一種醫藥中間體多取代喹啉衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201410204471.4
• 申請日: 2014-05-14
• 公開（公告）號: CN103936672A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 魏建華
• 申請（專利權）人: 魏建華
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18;C07D215/06;C07D215/12;C07D215/14
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技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體喹啉衍生物的合成方法，更具體地涉及一種鈀催化的鄰氨基芳基酮和炔類化合物反應制備多取代喹啉類化合物的方法，屬于有機合成領域。

背景技術

喹啉衍生物是眾多天然產物和生物活性化合物的構筑砌塊，其也常常作為藥物化合物的重要合成子，還可以用來制備OLED材料的關鍵配體，也可作于制備不對稱催化劑。為此，科技工作者發展了許多有關喹啉化合物的合成方法，這也引發了有機、化工、材料尤其是醫藥等領域研究者的廣泛興趣。

傳統的Conrad-Limpach-Knorr法和Friedlander法是已知的用于合成喹啉類化合物的人名反應(Name?Reactions)；當今也衍生了多種喹啉化合物的其他制備工藝，作為例舉主要有如下幾種：

Wang?Yong等(“Copper(II)-Catalyzed?Three-Component?Cascade?Annulation?of?Diaryliodoniums,Nitriles,and?Alkynes:A?Regioselective?Synthesis?of?Multiply?Substituted?Quinolines”,Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,5323-5327)報道了一種Cu(OTf)2催化的三組分反應，其中二芳基碘鎓作為C2合成單元，在銅鹽催化下發生[2+2+2]的環化反應而制備得到喹啉衍生物，其反應式如下所示：

Yu?Zhi-Hua等(“An?unexpected?one-pot?synthesis?of?multi-substituted?quinolines?via?a?cascade?reaction?of?Michael/Ataudinger/aza-Wittig/Aromatization?of?ortho-azido-β-nitro-styrenes?with?various?c?arbonyl?compounds”,Tetrahedron,2013,69,8137-8141)報道了一種由鄰疊氮基-β-硝基苯乙烯化合物與各類碳基化合物經串聯反應制備得到多取代的喹啉衍生物，其反應條件溫和、后處理簡單且收率高，

反應式如下：

Kiran?Kumar?H.等(“High?throughput?one?pot?synthesis?of?2-methylquinolines”,Tetrahedron?Letters,2013,54,1368-1370)報道了張一種高收率、一鍋法制備2-甲基喹啉的方法，其以苯胺類化合物和乙基乙烯醚為原料在乙酸的存在下反應制備得到2-甲基喹啉，其反應式如下所示：

上述多種涉及喹啉類化合物的合成工藝以及尚未一一列舉的其它現有技術均或多或少存在各類問題，例如反應原料的適用范圍仍有待拓寬、苛刻的反應條件有待改善、反應收率有待提高，等等。由此可見，開發喹啉類化合物的新型制備工藝已成為有機合成領域亟待解決的問題。本發明人在大量文獻研究的基礎上，通過實驗設計和考察而開創了一種收率高、反應溫和的喹啉類化合物的新工藝，從而能夠充分滿足工業生產的市場需求。

發明內容

為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發明人對此進行了深入研究，在付出了大量創造性勞動后，從而開發出一種醫藥中間體喹啉類化合物的制備工藝，進而完成了本發明。

具體而言，本發明的技術方案和內容涉及一種醫藥中間體式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步驟：向密閉反應釜中加入式(I)化合物和式(II)化合物，然后加入溶劑，攪拌下依次加入Pd(OAc)₂和三氟甲磺酸，最后加入助劑，升溫反應，TLC監測反應終點，反應完畢后混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液，再用乙酸乙酯萃取，合并有機相并用水洗滌、分液、真空濃縮，殘余物過硅膠柱色譜純化，即可得到式(III)化合物；

其中，R₁為H或鹵素；

R₂為H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、鹵素或硝基。

在本發明的所述合成方法中，所述鹵素為氟、氯、溴或碘原子。