[發明專利]長春新堿及硫酸長春新堿的合成方法

無效

• 申請號: 201410203281.0
• 申請日: 2014-05-14
• 公開（公告）號: CN103965219A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 張文凱;何福彪;何紹春
• 申請（專利權）人: 湖北宏中藥業有限公司
• 主分類號: C07D519/04
• 分類號: C07D519/04
• 代理公司: 武漢華旭知識產權事務所 42214
• 代理人: 周宗貴;江釗芳

1.一種長春新堿的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

1)長春花堿的制備

將長春花堿硫酸鹽加入水中，配制成濃度為0.2～0.26g/mL的長春花堿硫酸鹽溶液，然后加入氨水調節長春花堿硫酸鹽溶液的pH值至7.5～8，再加入足量的二氯甲烷進行萃取，分層后，去掉上層清液，將下層有機相旋干，真空中抽干，得到長春花堿；

2)長春新堿的合成

將長春花堿溶解于四氫呋喃中，配制成濃度為0.02～0.025g/mL的長春花堿四氫呋喃溶液，然后將盛有長春花堿四氫呋喃溶液的反應容器置于低溫恒溫反應浴中，將乙酸加入長春花堿四氫呋喃溶液中，其中長春花堿與乙酸的質量體積比為長春花堿：乙酸＝0.25～0.3g/mL，，當低溫恒溫反應浴的溫度降至－63～－67℃時，保溫，在恒溫條件下以10～15mL/min的速度滴加濃度為0.15～0.2g/mL的重鉻酸鈉溶液，其中長春花堿與重鉻酸鈉的質量比為長春花堿：重鉻酸鈉＝1：1.60，反應完畢后向反應所得物中滴加氨水，調節pH值至3.5～4，生成沉淀物，將反應容器移出低溫恒溫反應浴后，向反應容器中加純化水溶解沉淀物，再加入氨水調節pH值至8～9，又生成沉淀物，加入三氯甲烷溶解沉淀物，過濾得濾液，將濾液靜置分層，去除上層清液，將下層有機相旋干，在真空中抽干，得到深棕色長春新堿粗品。

2.根據權利要求1所述長春新堿的合成方法，其特征在于：將長春新堿粗品進行純化，得到長春新堿純化品，長春新堿粗品的純化包括如下步驟：

①按體積比三氯甲烷：無水甲醇＝99.5：0.5，將三氯甲烷與無水甲醇混合均勻配制成洗脫劑1，先向層析柱中加入部分洗脫劑1潤洗層析柱，再稱取200～300目的柱層層析硅膠，將柱層層析硅膠加入到剩余的洗脫劑1中，攪拌均勻后裝入層析柱中，待層析柱完全走透后關閉旋塞；

②按體積比三氯甲烷：無水甲醇＝99：1，將三氯甲烷與無水甲醇混合均勻配制洗脫劑2，按質量體積比長春新堿粗品：三氯甲烷＝0.56g/mL～0.7g/mL，將長春新堿粗品加入三氯甲烷中，完全溶解后加入層析柱中，將洗脫劑2以45～55mL/min的流速對層析柱進行洗脫，直至樣品色帶下至層析柱底部，接收瓶出現顏色為止；

③更換樣品色帶，按體積比三氯甲烷：無水甲醇＝98.5:1.5，將三氯甲烷與無水甲醇混合均勻配制成洗脫劑3，將洗脫劑3以45～55mL/min的流速對層析柱進行洗脫，直至樣品色帶下至柱子底部，更換接收瓶；再以體積為層析柱體積的洗脫劑4以45～55mL/min的流速重復對層析柱進行洗脫，以洗脫劑3為基準，每次重復洗脫層析柱時，洗脫劑4中無水甲醇的體積百分含量較上一次洗脫時無水甲醇的含量遞增0.5％，三氯甲烷的體積百分含量較上一次洗脫時三氯甲烷的含量遞減0.5％，同時開始接收層析柱流出的液體，層析柱流出的液體即為接收液，并檢測接收液中長春新堿的純度，當接收液中長春新堿的純度≥60％時，開始收集接收液，當接收液中長春新堿的純度<60％時，停止收集接收液；

④將收集的接收液進行旋蒸濃縮，旋蒸溫度為26～30℃，壓強為-0.1MPa～－0.08MPa，旋蒸至回流管中3秒內沒有回流溶劑滴下為止，此時旋蒸后的濃縮物呈粘綢狀，停止旋蒸，然后將濃縮物真空抽干，得到長春新堿純化品。

3.根據權利要求2所述長春新堿的合成方法，其特征在于步驟③中檢測接收液中長春新堿的純度的方法如下：

按體積比石油醚：三氯甲烷：丙酮：二乙胺＝6：3：0.5：0.6，將石油醚、三氯甲烷、丙酮和二乙胺混合均勻作為展開劑，將純度≥70％的長春新堿溶于三氯甲烷后得到的長春新堿三氯甲烷溶液作為對照，將接收液和長春新堿三氯甲烷溶液用薄層層析法進行分析，用三用紫外分析儀觀察接收液和長春新堿三氯甲烷溶液在薄層層析板上分離后的色帶分布情況，當兩者在薄層層析板上分離后的色帶分布相同時，將該接收液用高效液相色譜法檢測該接收液中長春新堿的純度，當該接收液中長春新堿的純度≥60％時，開始收集接收液，當用三用紫外分析儀觀察到兩者在薄層層析板上分離后的色帶分布有差異時，此時長春新堿樣品點淡化，雜質點較濃，再將該接收液用高效液相色譜法檢測該接收液中長春新堿的純度，當該接收液中長春新堿的純度<60％時，停止收集接收液。