[發明專利]積雪草酰-L-色氨酸及其在制備抗抑郁藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410202385.X
• 申請日: 2014-05-14
• 公開（公告）號: CN103980339A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 張黎;趙娜萍;侯靜;李鐵軍;張大志;蔡瞻;馬建麗;韓志鵬;張姍姍;朱鵬熹;盛丹丹;楊雪;郝翀;芮耀誠;衛立辛;劉厚佳
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/58;A61P25/24
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 巫蓓麗

技術領域

本發明涉及化合物積雪草酰-L-色氨酸及其在制備抗抑郁藥物中的用途。

背景技術

隨著人們生活節奏的加快、社會壓力的增加、心理承受力降低，患抑郁癥的比率有增無減。據世界衛生組織公布，各種抑郁癥患者占全球人口3%～5%。預計到2020年，抑郁癥將成為全球的第二大常見疾病。因此，迫切需要安全、高效、低廉的抗抑郁藥。

目前用于治療抑郁癥的藥物主要有：三環類抗抑郁劑和單胺氧化酶抑制劑如多塞平；選擇性單胺氧化酶抑制劑如嗎氯貝胺；5-羥色胺重吸收抑制劑如氟西汀；選擇性NE再攝取抑制劑如瑞波西汀；5-HT和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑如文拉法辛；去甲腎上腺素和特異性5-HT能抗抑郁藥如米氮平。但是均有不同程度的不良反應，如嗜睡、視物模糊、高血壓、驚厥和性欲低下等，從而限制了其廣泛使用。因此，尋找新型、不良反應作用小的抗抑郁藥仍然勢在必行。

積雪草總苷主要由積雪草苷（asiaticoside）和羥基積雪草苷（madecassoside）組成，是從傘形科植物積雪草(Centella?asiatica)中提取分離得到的，對抑郁具有治療作用（參見中國專利CN1387868A和CN1377649A）。而積雪草酸（asiatic?acid）和羥基積雪草酸（madecassic?acid）分別是積雪草苷和羥基積雪草苷的苷元，也是由傘形科植物積雪草中提取分離得到，我們申請并獲得了積雪草酸及其衍生物在制備抗抑郁藥物中的應用的專利授權（參見中國專利CN1256090C）。我們又合成了一系列積雪草酸衍生物，包括酯類，酰胺類等，研究了其抗抑郁活性，發現積雪草酸衍生物X4（積雪草酰-L-色氨酸）具有抗抑郁作用，抗抑郁作用強于積雪草酸，生物利用度高于積雪草酸，且毒副作用小，安全性好，有望用于制備抗抑郁的藥物。

發明內容

本發明需要解決的技術問題是公開積雪草酸衍生物X4（積雪草酰-L-色氨酸）在制備抗抑郁藥物中的應用，以滿足人們的需要。

在篩選具有抗抑郁作用的天然活性成分過程中，發明人發現積雪草的化學成分中除揮發油和極性較大的苷類成分外，非揮發性脂溶性部分（積雪草酸和羥基積雪草酸）也具有很強的抗抑郁作用。同時，發明人制備了積雪草酸的一系列氨基酸衍生物，從中發現積雪草酸衍生物X4（積雪草酰-L-色氨酸）具有很強的抗抑郁活性，并在實施例中公布了實驗數據和分析結果。

首先，本發明提供了一種積雪草酸衍生物X4，所述的X4為積雪草酰-L-色氨酸，化學結構式如下：

其次，本發明提供了積雪草酸衍生物X4在制備抗抑郁藥物中的應用，所述的積雪草酸衍生物X4為積雪草酰-L-色氨酸。

再次，本發明還提供了一種抗抑郁組合物，包括治療有效量的積雪草酸衍生物X4和藥學上可接受的載體，所述的積雪草酸衍生物X4為積雪草酰-L-色氨酸。所述及的積雪草酸衍生物X4（積雪草酰-L-色氨酸）還可以以組合物的形式施用于需要治療的患者。

所說的藥學上可接受的載體包括賦形劑，如淀粉、水等；潤滑劑，如硬脂酸鎂等；崩解劑，如微晶纖維素等；填充劑，如乳糖等；粘接劑，如預膠化淀粉、糊精等。

所述的組合物，優選含有重量百分比為0.1%～99.9%的積雪草酸衍生物X4（積雪草酰-L-色氨酸）。

此外，本發明還提供了一種積雪草酰-L-色氨酸的制備方法，其特征在于將積雪草酸與L-色氨酸在四氫呋喃中反應。

優選地，采用縮合劑1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽（PyBOP）；

優選地，反應中還加入堿，比如N,N-二異丙基乙胺（DIEA）。

?積雪草酸衍生物的藥物組合物X4（積雪草酰-L-色氨酸）可以采用本領域公知的方法制成各種劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、貼劑、噴霧劑、栓劑等，采取口服或非注射途徑（如透皮吸收、粘膜透析）等給藥途徑進行抑郁癥的治療。

用于患者時，劑量為1~50mg/kg.d，該劑量通常根據患者的年齡和體重以及癥狀的狀況決定。

實驗證明，本發明的積雪草酸衍生物X4（積雪草酰-L-色氨酸），以及藥物組合物是一種安全、高效、穩定、價廉的預防和治療抑郁癥的藥物，具有較高的活性，活性優于積雪草酸和氟西汀（百憂解），具有較好的開發價值。

附圖說明

附圖1是積雪草酸衍生物X4的化學結構式。

具體實施方式

下面通過實施例具體說明本發明的內容。在本發明中，以下所述的實例是為了更好地闡述本發明，并不是用來限制本發明的范圍。