[發(fā)明專利]人源化L243抗體

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410200592.1
• 申請日: 2006-03-03
• 公開（公告）號: CN103936859A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D.M.戈登伯格;H.J.漢森;Z.屈;C.-H.鄭
• 申請（專利權(quán)）人: 免疫醫(yī)療公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K47/48;A61K49/00;A61K51/10;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李波;萬雪松

1.一種人源化抗HLA-DR抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含重鏈互補決定區(qū)(CDR)序列CDR1(NYGMN?(SEQ?ID?NO:?39))、CDR2?(WINTYTREPTYADDFKG?(SEQ?ID?NO:?40))和CDR3?(DITAVVPTGFDY?(SEQ?ID?NO:?41))以及輕鏈CDR序列?CDR1?(RASENIYSNLA?(SEQ?ID?NO:?42))、CDR2?(AASNLAD?(SEQ?ID?NO:?43))和CDR3?(QHFWTTPWA?(SEQ?ID?NO:?44))，其中所述人源化抗體是包含Ser241Pro突變的IgG4抗體，進一步包含一個或多個構(gòu)架區(qū)（FR）氨基酸取代，所述氨基酸取代選自輕鏈?zhǔn)驦243?FR殘基R37、K39、V48、F49和G100以及重鏈?zhǔn)驦243?FR殘基F27、K38、K46、A68和F91。

2.權(quán)利要求1的人源化抗HLA-DR抗體，包含輕鏈?zhǔn)驦243?FR殘基R37、K39、V48、F49和G100以及重鏈?zhǔn)驦243?FR殘基F27、K38、K46、A68和F91的每一個FR氨基酸取代。

3.權(quán)利要求1的人源化抗HLA-DR抗體，其中所述抗體與包含重鏈CDR序列CDR1(NYGMN?(SEQ?ID?NO:?39))、CDR2?(WINTYTREPTYADDFKG?(SEQ?ID?NO:?40))和CDR3?(DITAVVPTGFDY?(SEQ?ID?NO:?41))以及輕鏈CDR序列?CDR1?(RASENIYSNLA?(SEQ?ID?NO:?42))、CDR2?(AASNLAD?(SEQ?ID?NO:?43))和CDR3?(QHFWTTPWA?(SEQ?ID?NO:?44))的鼠L243抗體相比，對HLA-DR的親和力更高。

4.權(quán)利要求1的人源化抗HLA-DR抗體，其中所述抗體是裸抗體。

5.權(quán)利要求1的人源化抗HLA-DR抗體，其中所述抗體連接于至少一種治療劑和/或診斷劑。

6.權(quán)利要求5的人源化抗HLA-DR抗體，其中所述治療劑選自藥物、毒素、酶、放射性核素、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞因子、激素、抗體或其片段、抗血管發(fā)生劑、細(xì)胞毒性劑、促凋亡劑和光動力劑。

7.權(quán)利要求6的人源化抗HLA-DR抗體，其中所述藥物選自長春花生物堿、蒽環(huán)類抗生素、表鬼臼毒素、抗代謝物、烷化劑、抗有絲分裂物、多柔比星、喜樹堿、紫杉烷、氮芥、氮丙啶、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、三氮烯、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物、反義寡核苷酸、干擾RNA、抗生素、鉑配位復(fù)合物、COX-2抑制劑、凋亡劑、取代的尿素、甲肼、類固醇、黃體酮、雌激素、抗雌激素、雄激素、放射菌素、阿扎立平、阿納托唑、氮雜胞苷、博來霉素、苔蘚抑素-1、白消安、卡莫司汀、希樂葆、苯丁酸氮芥、順鉑、依立替康（CPT-11）、卡鉑、克拉屈濱、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯咪胺、多西他奇、氮烯咪胺、放線菌素、道諾紅霉素、地塞米松、二乙基己烯雌酚、多柔比星、乙炔基雌二醇、磷雌氮芥、依托泊苷、5-氟脫氧尿苷、氟達拉濱、氟他胺、5-氟尿嘧啶、氟甲睪酮、吉西他濱、己酸羥孕酮、羥基脲、依達比星、異磷酰胺、L-天冬酰胺酶、亞葉酸、羅莫司汀、二氯甲基二乙胺、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、氨甲蝶呤、米托蒽醌、絲裂霉素、米托坦、奧沙利鉑、丁酸苯酯、潑尼松、甲基芐肼、紫杉醇、噴司他丁、司莫司汀、鏈唑霉素、SN-38、它莫西芬、紫杉酚、丙酸睪酮、沙立度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、替尼泊苷、托泊替康、尿嘧啶氮芥、長春堿、長春瑞濱和長春新堿。

8.權(quán)利要求6的人源化抗HLA-DR抗體，其中所述毒素選自蓖麻毒素、相思豆毒素、核糖核酸酶（RNase）、DNase?I、葡萄球菌腸毒素A、美洲商陸抗病毒蛋白、白樹毒素、白喉毒素、假單胞菌外毒素和假單胞菌內(nèi)毒素。

9.權(quán)利要求6的人源化抗HLA-DR抗體，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑選自干細(xì)胞生長因子、淋巴毒素、腫瘤壞死因子（TNF）、造血因子、白介素、集落刺激因子、干擾素-α、-β和-γ、促紅細(xì)胞生成素和血小板生成素。

10.權(quán)利要求9的人源化抗HLA-DR抗體，其中所述免疫調(diào)節(jié)劑是TNF-α、IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、IL-21、G-CSF、GM-CSF或稱為“S1因子”的干細(xì)胞生長因子。