[發明專利]2?氨基苯甲醛肟衍生物及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 201410199178.3
• 申請日: 2014-05-12
• 公開（公告）號: CN104803894B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發明（設計）人: 謝佩文;黃聰龍;王雯慧;王婷儀
• 申請（專利權）人: 長庚大學
• 主分類號: C07C311/29
• 分類號: C07C311/29;C07C303/40;C07C303/38;A61K31/222;A61P29/00;A61P11/00;A61P25/00;A61P9/10;A61P13/12;A61P9/02;A61P7/00
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙)11277
• 代理人: 劉新宇,李茂家

技術領域

本發明有關于新穎的2-氨基苯甲醛肟衍生物(2-aminobenzaldehyde?oxime?derivatives)，它們已被證實具有有效的抗發炎活性。本發明也有關于制備所述衍生物的方法，以及它們在制備醫藥品上的用途。

背景技術

嗜中性白血球(neutrophils)是一種重要的發炎性細胞，當它被各種不同的發炎性刺激(inflammatory?stimulus)觸發時，會產生細胞毒素(cytotoxins)[諸如超氧陰離子(superoxide?anion,O₂^·-)]、活性氧族(reactive?oxygen?species,ROS)的前驅物(precursors)、生物活性脂質(bioactive?lipids)以及絲氨酸蛋白酶(serine?proteinases)。

嗜中性白血球彈性蛋白酶(neutrophil?elastase,NE)[也被稱為白血球彈性蛋白酶(leukocyte?elastase)或溶酶體彈性蛋白酶(lysosomal?elastase)](EC3.4.21.37)以及蛋白酶3(proteinase3)[也被稱為白血球蛋白酶3(leukocyte?proteinase3)](EC3.4.21.76)的分子量分別約為29-33kDa以及29-32kDa，它們皆屬于似胰凝乳蛋白酶的絲氨酸蛋白酶(chymotrypsin-like?serine?proteinases)，并且通常被儲存在嗜中性白血球的嗜苯胺藍顆粒(azurophil?granules)中。

嗜中性白血球彈性蛋白酶以及蛋白酶3的活性皆會受到內生性抑制劑蛋白質(endogenous?inhibitor?protein)[諸如，α₁-蛋白酶抑制劑(α₁-protease?inhibitor)以及α₂-巨球蛋白(α₂-macroglobluin)等]的調控而在身體內維持恒定(homeostasis)。當在發炎位置的嗜中性白血球彈性蛋白酶以及蛋白酶3被過量地釋出時，它們會破壞細胞外基質(extracellular?matrices)、細胞激素(cytokines)、凝固因子(clotting?factors)、粘著分子(adhesion?molecular)以及補體級聯(complement?cascade)的組分等，進而造成身體細胞或組織的損傷(injury)，最后導致發炎性障礙(inflammatory?disorders)。

與嗜中性白血球彈性蛋白酶和/或蛋白酶3有關聯的發炎性障礙包括：肺損傷(lung?injury)[例如，急性肺損傷(active?lung?injury)]、慢性阻塞性肺臟疾病(chronic?obstructive?pulmonary?disease)、急性呼吸窘迫癥候群(acute?respiratory?distress?syndrome)、肺氣腫(emphysema)、囊腫纖維化(cystic?fibrosis)、局部大腦缺血(focal?cerebral?ischemic)、缺血性-再灌流損傷(ischemic-reperfusion?injury)、腎絲球性腎炎(glomerulonephritis)、關節炎(arthritis)[例如，類風濕性關節炎(rheumatoid?arthritis)]、大水皰性天孢瘡樣病(bullous?pemphigoid)、敗血病(sepsis)以及韋格內氏肉芽腫病(Wegener’s?granulomatosis)(B.Korkmaz等人(2008),Biochimie,90:227-242；A.S.Cowburn等人(2008),Chest,134:606-612；Y.Nakano等人(2009),Journal?of?Surgical?Research,155:311-317；M.Hayakawa等人(2010),Shock,33:14-18；K.J.Kwon等人(2013),Neurosci.Lett.,548:67-72；B.Korkmaz等人(2013),Semin.Immunopathol.,35:411-421；B.Korkmaz等人(2013),Int.Immunopharmacol.,doi:10.1016/j.intimp.2013.07.003)。因此，對于用于治療發炎性障礙的藥物設計而言，抑制嗜中性白血球彈性蛋白酶和/或蛋白酶3的活性似乎是重要的治療標的。