[發明專利]具有抗寄生蟲活性的核苷?苯基丙烯酮雜化體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410197474.X
• 申請日: 2014-05-12
• 公開（公告）號: CN104497083B
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 張新迎;范學森;郭勝海;蔣盼盼;沈娜娜;何艷;李彬
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H19/067;C07H1/00;A61K31/7072;A61P33/00;A61P33/02
• 代理公司: 新鄉市平原專利有限責任公司41107
• 代理人: 路寬

技術領域

本發明屬于具有抗寄生蟲活性的化合物技術領域，具體涉及一種具有抗寄生蟲活性的核苷-苯基丙烯酮雜化體及其制備方法和應用。

背景技術

苯基丙烯酮（如查爾酮）類化合物在天然產物中廣泛存在，多見于甘草、紅花等藥用植物中。研究表明，苯基丙烯酮結構單元能與生物體內不同的受體結合，從而顯示出多樣的生物活性，如抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗潰瘍、抗寄生蟲、抑制和清除氧自由基等。Boeck等（Boeck, P.; Falc?o C. A. B.; Leal, P. C. et a1. Synthesis of chalcone analogues with increased antileishmanial activity. Bioorg. Med. Chem., 2006, 14(5), 1538-1545.）的研究發現，苯基丙烯酮衍生物（其結構式如下所示）有良好的抗寄生蟲活性，而且對宿主細胞沒有毒性。Liu等（Liu M.; Wilairat, P.; Croft, S. L. et al. Structure-activity relationships of antileishmanial and antimalarial chalcones. Bioorg. Med. Chem., 2003. 11(13), 2729-2738.）的研究發現，苯基丙烯酮衍生物可以通過抑制在寄生蟲呼吸鏈中起重要作用的FRD酶而顯示出抗無鞭毛型利什曼原蟲生長活性。

另一方面，許多核苷衍生物也表現出良好的抗利什曼原蟲活性。其中，Shin等（Shin, S.; Tanifuji, H.; Arata, Y. et al. 3'-Deoxy-3'-fluoroinosine as a potent antileishmanial agent. Parasitol Res., 1995, 81, 622-626.）的研究發現3'-脫氧-3'-氟代肌苷在體內及體外實驗中均表現出很好的抗熱帶利什曼原蟲和杜氏利什曼原蟲活性，且細胞毒性較低。Silva等（Da Silva, A. D.; Coimbra, E. S.; Fourrey, J. L. et al. Expeditious enantioselective synthesis of carbocyclic nucleosides with antileishmanial activity. Tetrahedron Lett., 1993, 34(42), 6745-6748.）的研究表明，天然碳環核苷neplanocin A 的衍生物也具有較強的抗利什曼原蟲活性。

基于以上研究背景，我們設計經由5-甲?；奏ず塑张c（取代）苯乙酮的縮合反應，制備核苷-苯基丙烯酮雜化體，從而將核苷結構單元與苯基丙烯酮結構單元結合起來，通過將兩種藥效基團的組合，以獲得具有更好抗利什曼原蟲活性的新型雜化體類藥物。目前，關于這類雜化體抑制劑的結構、合成方法及抗利什曼原蟲活性，均未見報道。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種具有抗寄生蟲活性的核苷-苯基丙烯酮雜化體及其制備方法，此類化合物具有潛在的藥用價值，含有此類化合物的藥物組合物可用于制備抗寄生蟲藥物，尤其是抗利什曼原蟲藥物。

本發明的技術方案為：具有抗寄生蟲活性的核苷-苯基丙烯酮雜化體，其特征在于：所述的核苷-苯基丙烯酮雜化體A具有以下結構：

A