[發明專利]氧化殼寡糖及其制備方法

有效

• 申請號: 201410197291.8
• 申請日: 2014-05-12
• 公開（公告）號: CN104004112A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 但年華;但衛華;劉新華;陳一寧
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;C07C45/60;C07C47/198;A61P31/00;A61P29/00;A61P17/02
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技術領域

本發明涉及氧化殼寡糖及其制備方法，應用于生物醫學材料方面。?

背景技術

生物材料（特別是天然組織來源的生物材料）的制備過程中，常常需要使用交聯劑。交聯可以解決生物來源材料的病菌傳播問題、消除或降低免疫原性、改善物理機械性能、提高耐降解能力，大大拓寬生物材料的應用范圍。交聯劑的毒性問題，是決定生物材料是否安全、有效的關鍵因素。?

目前常用的生物材料交聯劑按其來源可以分為兩類：一類是人工合成的化學交聯劑，以戊二醛為代表；一類是天然產物及其衍生物交聯劑，以京尼平為代表。合成交聯劑由于合成過程中反應不完全等原因，往往表現出一定的細胞毒性。如戊二醛的細胞毒性較大，且交聯材料易發生鈣化現象，使其應用受到限制；而天然產物交聯劑相對毒性較低，生物相容性較好，應用較為廣泛。如京尼平細胞毒性很低，交聯效果理想，但過于昂貴，難以規模化應用，常限于實驗研究。?

采用化學的方法，將價廉易得的天然產物進行處理，使其具有交聯性能，這樣既保證了生物相容性，又能降低價格，是生物交聯劑研究的新方向。?

海藻酸鹽具有可降解性和高度的生物相容性、無免疫原性，相對價格低廉，被廣泛地應用于組織工程和醫藥等領域。近年來，將海藻酸鹽氧化制備得到的海藻酸鈉被用作生物醫用材料交聯劑，取得了較好的效果（李莉，徐源廷，陳健，等.氧化海藻酸鈉交聯改性脫細胞基質材料及其細胞相容性的研究.生物醫學工程學雜志.2011，28（6）：1154-1158；Yang?Hu,Lan?Liu,Zhipeng?Gu,et?al.?Modification?of?collagen?with?a?natural?derived?cross-linker,alginate?dialdehyde.?Carbohydrate?Polymers，2014，102：324–?332）。殼聚糖也被用于制備氧化殼聚糖而應用于生物材料領域（傅春梅，羅青樹，王亞娟，等.殼聚糖的氧化與羰基分析.皮革科學與工程.2012，22（1）：13-17；張婷，楊建紅，梁凱，等.殼聚糖氧化自組裝膜的制備及其性能.分析科學學報.2007，23（2）：125-128）。?

殼寡糖是由2—10個氨基葡萄糖通過β-1，4-糖苷鍵連接而成的寡聚糖，也是天然糖類中唯一大量存在的堿性氨基寡糖。它是殼聚糖降解的產物。具有水溶性好、安全無毒、易吸收等優點，在保健品、營養劑、食品添加劑、植物生長調節劑及飲料添加劑等方面具有良好的應用價值（杜昱光，王克夷，白雪芳.殼寡糖的功能研究及應用.北京：化學工業出版社，2009，1-34）。盡管殼寡糖屬于殼聚糖的降解衍生產物，但由于兩者性質的較大差異，被認為是兩種不同的物質。?

將糖氧化為醛基，主要有雙氧水法、次氯酸法和高碘酸鈉法。其中高碘酸鈉可氧化偕二醇、鄰多元醇、α-羥基酸、α-氨基酮、1-氨基-2-羥基化合物，使碳-碳鍵斷裂，生成相應的羰基化合物醛酮。該反應可定量進行，每斷裂一個碳-碳鍵，消耗1分子過碘酸（張洪淵.生物化學教程.成都：四川大學出版社，2005，12.）。?

采用高碘酸鈉作為氧化劑，處理殼寡糖，就得到了氧化殼寡糖。由于每個碳碳鍵斷裂，可以形成兩個醛基，因此，可以用作交聯劑。由于氧化殼寡糖繼承了殼寡糖的優良性能，水溶解性更好，安全無毒，易吸收，因而是一種比較理想的生物交聯劑。?

殼寡糖是天然糖中唯一大量存在的堿性氨基寡糖，具有海藻酸鈉無可比擬的抗氧化作用、抗菌活性、抗炎/促進傷口愈合作用、抗癌/抗腫瘤作用、抗病毒作用等。氧化殼寡糖繼承和部分保留了這些基本結構單元，故氧化殼寡糖比氧化海藻酸鈉的性能更加完美。?

盡管甲殼素、殼聚糖、殼寡糖屬于同系物，但性質上有較大差異。甲殼素分子量上百萬，不溶于水、稀酸、堿、乙醇及其它有機溶劑，很難被人體吸收；殼聚糖是甲殼素N-脫乙酰基的產物，分子量為數萬至幾十萬，不溶于水，溶于酸，能夠部分被人體吸收。殼寡糖聚合度為2—10，分子量小，可溶于水中，易被人體吸收。殼寡糖不具有殼聚糖的一些高分子化合物的性質，如成膜性、形成高黏度溶液等。正是由于殼聚糖和殼寡糖性質的較大差異，因此，殼聚糖和殼寡糖被認為是不同的物質。同理氧化殼寡糖與氧化殼聚糖也可以認為是不同物質。?

與氧化殼聚糖相比，氧化殼寡糖具有以下特性：?

（1）更好的溶解性。由于殼寡糖本身易溶于水，整個反應可以在水溶液中完成，生成醛基后，氧化殼寡糖仍溶于水；而殼聚糖不溶于水，需要在酸性條件下進行氧化反應，由于其分子量大，氧化殼聚糖的水溶性也比氧化殼寡糖差；