[發明專利]一種腫瘤相關疾病藥物靶點及其應用

有效

• 申請號: 201410196622.6
• 申請日: 2014-05-09
• 公開（公告）號: CN103976994A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 劉楠;陳依軍;劉欣
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 張鉑

技術領域

本發明涉及一種腫瘤相關疾病藥物靶點及其特異性結合化合物的用途。?

背景技術

癌癥己成為僅次于心血管病的第二大死因。近年來，隨著生命科學研究的飛速發展，對惡性腫瘤產生機制的認識逐漸深入，由此發現的新藥物作用靶標日益增多。但是，與腫瘤細胞生長、增殖、轉移等過程相關的機制及其耐藥性尚未完全闡明。因此，發現和驗證特異性抗腫瘤藥物靶標是當今科學研究中的熱點之一。?

核糖體蛋白質，簡稱“核糖體蛋白”，是參與構成核糖體所有蛋白質的統稱，與核糖體RNA通過非共價鍵結合的形式組成了核糖體。真核生物80S核糖體中目前發現有82種核糖體蛋白，廣泛分布于各種細胞中，其中構成核糖體40S小亞基的有約33種蛋白，另有49種核糖體蛋白構成核糖體60S大亞基。核糖體蛋白在細胞內蛋白質生物合成中發揮重要作用，進來人們研究發現其在細胞發育和細胞分化等核糖體外功能有重要的調控作用。在肝癌、胃癌、結腸癌和食管癌等腫瘤中有某些核糖體蛋白基因高表達，通過對這些高表達的核糖體蛋白的研究，可以進一步幫助人們推測腫瘤發生、發展的機制。?

人核糖體蛋白L10是QM蛋白，基因定位于X染色體長臂28位，由qm基因編碼，分子量大小為24.5KDa，全長214個氨基酸。它最早發現于Wilm’s腎母細胞瘤，現有證據表明QM突變或高度表達與腫瘤發生密切相關。(Dowdy?S.F.,Lai?K.M.,Weissman?B.E.,Matsui?Y.,Hogan?B.L.M.,Stanbridge?E.J.,The?isolation?and?characterization?of?a?novel?cDNA?demonstrating?an?altered?mRNA?level?in?nontumorigenic?Wilms'microcell?hybrid?cells.Nucleic?Acids?Res.,1991,19,5763-5769.)目前普遍認為QM與糙面型內質網中的60S核糖體蛋白質合成有關，QM可以與核糖體上的60S大亞基結合，在40S核糖體亞基與60S核糖體亞基結合中起著關鍵作用。僅解析了QM核心區的晶體結構，其核心域的晶體結構揭示了與真核細胞的特定蛋白基序的保守折疊。有與細菌、古細菌同源的α+β結構。QM核心區的晶體結構的解析為進一步研究其功能奠定了結構基礎。(Nishimura?M.,Kaminishi?T.,Kawazoe?M.,et?al.Crystal?structure?of?human?ribosomal?protein?L10core?domain?reveals?eukaryote-specific?motifs?in?addition?to?the?conserved?fold.J.Mol.Biol.2008,377,421-430.)。?

近期功能學研究表明，QM不僅參與了蛋白質合成，還可以作為轉錄因子或轉錄輔因子參與了多種信號轉導過程，QM可以與多種核轉錄因子如c-Jun、c-Yes、c-Fos等特異性相互作用。已有研究證實QM的同源類似物Jif-1(Jun-interacting?factor1)能夠結合轉錄因?子復合體AP-1中的成員c-Jun(另一個成員為c-Fos)，并抑制由c-Jun激活的轉錄過程，該過程受Zn²⁺和蛋白激酶C(PKC)的調控，磷酸化后的Jif-1與c-Jun的結合顯著降低。(Monteclaro?FS.,Vogt?PK.,A?jun?binding?protein?related?to?a?putative?tumor?suppressor.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,1993,90,6726-6730.)雖然有報道稱由于QM亞細胞定位于內質網不可能直接作用于c-Jun參與轉錄調節過程，但有文獻表明早老素Presenilin1(PS1)可將QM轉運至細胞核從而調控c-Jun介導的轉錄調控過程。(I.Imafuku,T.Masaki,M.Waragai,S.Takeuchi,et?al.Presenilin1suppresses?the?function?of?c-Jun?homodimers?via?interaction?with?QM/Jif-1.J.Cell?Biol.1999,147,121-133.)。?