[發明專利]一種紫杉醇膠束制劑

在審

• 申請號: 201410196184.3
• 申請日: 2014-05-10
• 公開（公告）號: CN104510705A
• 公開（公告）日: 2015-04-15
• 發明（設計）人: 顧曉軍;滕鑫
• 申請（專利權）人: 上海珀理玫化學科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體涉及一種紫杉醇膠束制劑。?

背景技術

紫杉醇分子式為：C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量853.9，熔點213～216℃，具有高度親脂性，不溶于水，是最先從紅豆杉屬植物中分離得到的一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物。它是紅豆杉屬植物中的一種復雜的天然次生代謝物，分子結構如下。?

紫杉醇是一種微管特異性的具有較高抗癌活性的藥物，銷量常年名列抗腫瘤新藥的榜首，并以20％的速度遞增。?

1977年，Horwit?Z發現紫杉醇抗癌機理在于能夠與微管蛋白結合，促進微管蛋白聚合裝配成微管二聚體，從而抑制細胞中微管的正常生理解聚，使細胞有絲分裂停止在G2期及M期，阻止了癌細胞的快速繁殖。進一步研究發現紫杉醇能夠激活巨噬細胞，導致腫瘤壞死因子受體的減少及其釋放，殺傷或抑制腫瘤細胞；紫杉醇可以誘導細胞凋亡，引起細胞程序性死亡；紫杉醇還能抑制腫瘤細胞的遷移。臨床研究表明，紫杉醇具有廣譜而高效的抗癌活性，對于治療卵巢癌、乳腺癌、子宮癌、胃癌等等療效突出，近來的研究發現它對類風濕性關節炎、老年癡呆癥等亦有一定療效。?

由于紫杉醇難溶于水，在目前的臨床應用中通常把紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(cremophor?EL)與無水乙醇混合溶媒中以增加其水溶性。但乙醇具有一定的細胞毒性，而聚氧乙烯蓖麻油在體內降解時釋放組胺，導致不同程度的過敏反應，亦可引起神經細胞內顆粒釋放及脫髓鞘改變而加重紫杉醇的外周神經毒性。?

為降低紫杉醇制劑的毒性提高其療效，近年來臨床上陸續開發了紫杉醇的新劑型。其中不含聚氧乙烯蓖麻油注射紫杉醇白蛋白納米混懸液(ABI-007)已在國內外上?市。具有不用抗過敏預處理、療效較好、毒性較低等特點；現正在國內進行臨床研究我國研發的紫杉醇脂質體已開始在臨床應用而紫杉醇的前體藥物(DHA-PTX)和聚合物劑型genexol-PM及x_yotax也正在臨床前和臨床Ⅰ-Ⅲ期研究中，顯示了良好的前景。?

但近期的研究發現，無論是由高分子量聚合物形成的粒徑較大的聚合物膠束，還是由低分子量聚合物形成的粒徑較小的聚合物膠束，具有血液穩定性較差的缺點，膠束在進入血液后幾乎馬上解體并釋放攜帶的藥物，最終兩種膠束攜帶的藥物在體內的分布幾乎沒有區別，沒有展示出ERP效應。Savic?R等人的研究發現，紫杉醇膠束進入血液后通常在5分鐘內就有超過90％的藥物釋放并往組織擴散(見Langmuir2006,22:3570-8.《Assessment?of?the?integrity?of?poly(caprolactone)-b-poly(ethylene?oxide)micelles?under?biological?conditions:a?fl?uorogenic-based?approach.》)。?

這一結果與設想由膠束粒子攜帶藥物，到達腫瘤部位再通過EPR效應釋放藥物的理想狀態相去甚遠，即非成熟釋放(Premature?release)。導至非成熟釋放的原因一方面由于膠束經過血液稀釋后的濃度低于其臨界膠束濃度(CMC濃度)導致膠束解體，另一方面血液中大量存在的蛋白質會和膠束發生作用導致其團聚并釋放藥物。因此，在設計靜脈注射腫瘤靶向納米載體時必須首先考慮其血液穩定性，只有在提高血液穩定性的前提下才有望利用EPR效應提高藥物的靶向性。?

現有的紫杉醇膠束的另一個不足之處在于工藝條件較復雜，給大規模工業化增加了難度。例如，蘭州大學劉偉生等人發明的紫杉醇-聚合物載藥膠束制備工藝(專利申請號201110255867.8)需要采用恒溫振蕩的工藝條件；北京大學呂萬良等人發明的一種紫杉醇納米膠束及其應用(申請號：201110044677.1)在制備過程中需要使用緩沖液保持反應環境的PH值穩定。還有的紫杉醇膠束中含有一定量的乙醇，依然具有一定的細胞毒性。例如山東大學的李凌冰等人發明了一種紫杉醇混合膠束制劑及其制備方法(專利申請號201110139712.8)，但是在其混合膠束中依然含有乙醇。?

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術的不足，提供一種以mPEG-PLA-天冬氨酸為膠束載體形成的紫杉醇膠束制劑。本發明得到的紫杉醇膠束含極微量乙醇，其穩定性、平均粒徑等主要指標全面優于現有的紫杉醇膠束。?

本發明提供的一種紫杉醇膠束制劑，采用新型表面活性劑mPEG-PLA-天冬氨酸為膠束載體。mPEG-PLA-天冬氨酸分子結構式如下：?