[發明專利]一種N-芳基氧氮雜卓酮類化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410195596.5
• 申請日: 2014-05-09
• 公開（公告）號: CN104016937A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 鄒永;張恩生;王德建;魏文;陳愛民;徐田龍
• 申請（專利權）人: 中科院廣州化學有限公司
• 主分類號: C07D267/18
• 分類號: C07D267/18
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 付曄

技術領域

本發明涉及化工領域，特別涉及一種N-芳基氧氮雜卓酮類化合物及其制備方法，具體涉及一種5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮雜卓-11(5H)-酮類化合物及其制備方法。

背景技術

苯氮雜卓類化合物是一類重要的苯并七元含氮雜環化合物，相關結構類型廣泛見諸于藥物及生物活性分子之中。例如：卡馬西平(化學名為5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺)，是一種廣譜抗癲癇藥，具有抗癲癇、抗狂躁的作用；卡馬西平通過激活外周苯二氮卓受體、阻斷鈉通道而產生抗癲癇作用，用于苯妥英鈉等其它藥物難以控制的大發作、復雜部分性發作(中國醫院藥學雜志，2011，31(7):580-584)。奧卡西平為卡馬西平10-酮基衍生物，其臨床用途與卡馬西平類似，對于小兒癲癇病有較好的治療效果(合成化學，2004，12(6)：544-544)。二苯并[b,f][1,4]氧氮雜卓-11(10H)-酮為苯氮雜卓類的一個結構類型，此類化合物也具有多種生物活性。例如化合物Ⅰ為組蛋白脫乙酰化酶抑制劑，具有抗惡性細胞增殖的活性(ACS?Med.Chem.Lett.,2010,1,411-415)。本發明所述二苯并[b,e][1,4]氧氮雜卓-11(5H)-酮為二苯并[b,f][1,4]氧氮雜卓-11(10H)-酮的氮氧原子的位置異構體，同屬苯并七元含氮雜環的結構類型，但該類化合物的合成尚未見報道。

發明內容

本發明的目的在于填補現有技術中存在的空白，提供一種操作簡單、反應時間短、高效的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮雜卓-11(5H)-酮類化合物及其制備方法。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種N-芳基氧氮雜卓酮類化合物，其化學名稱為5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮雜卓-11(5H)-酮，結構式為式1：

上述5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮雜卓-11(5H)-酮類化合物的制備方法，包括下述步驟：

(1)將3-脫氫莽草酸甲酯(結構式2)與芳基胺類化合物(結構式3)在有機溶劑A、催化劑1及微波條件下發生縮合、異構化及脫水反應，得到N-芳基取代的鄰氨基酚中間體(結構式4)；

(2)繼續加入鄰鹵代苯甲酸(結構式5)、堿2和催化劑2，微波條件下反應,然后冷卻、抽濾、重結晶，得到N,N-二芳基取代的鄰氨基酚中間體(結構式6)；

(3)在有機溶劑B中，N,N-二芳基取代的鄰氨基酚中間體在催化劑3及堿3的作用下發生分子內酯化反應環合得到5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮雜卓-11(5H)-酮類化合物(結構式1)。

結構式1、3、4、6中，取代基R包括但不限于：H、CH₃、OCH₃、F、Cl、Br、NO₂及取代苯基。結構式5中，取代基X為鹵原子。

所述3-脫氫莽草酸甲酯，是一種從可再生天然資源莽草酸制備得到的化合物，其制備方法參見文獻(化學通報，2011,74(6):534-538)。

所述芳基胺類化合物是無取代、單取代或多取代的芳基伯胺類化合物；取代基包括但不限于：H、CH₃、OCH₃、F、Cl、Br、NO₂及取代苯基。

步驟1中，芳基胺類化合物與3-脫氫莽草酸甲酯的摩爾比為1.0∶(1.0～1.2)，優選摩爾比為1.0∶1.1。芳基胺類化合物與催化劑1的摩爾比為1.00∶(0.05～0.10)，優選摩爾比為1.00∶0.05。

步驟2中，N-芳基取代的鄰氨基酚中間體與鄰鹵代苯甲酸的摩爾比為1.0∶(0.9～1.1)，優選摩爾比為1.0∶1.0。N-芳基取代的鄰氨基酚中間體與催化劑2的摩爾比為1.0∶(0.1～1.0)，優選摩爾比為1.0∶0.2。鄰鹵代苯甲酸與堿2的摩爾比為1.0∶(2.0～4.0)，優選摩爾比為1.0∶3.0。

步驟3中，N,N-二芳基取代的鄰氨基酚中間體與催化劑3的摩爾比為1.0∶(0.5～2.0)，優選摩爾比為1.0∶1.0；N,N-二芳基取代的鄰氨基酚中間體與堿3的摩爾比為1.0∶(2.0～4.0)，優選摩爾比為1.0∶3.0。