[發(fā)明專利]一氧化氮供體型谷胱甘肽類化合物注射液及應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410193950.0
• 申請(qǐng)日: 2014-05-08
• 公開（公告）號(hào): CN104013951A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃張建;姜虎林;趙春才;徐軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 黃張建
• 主分類號(hào): A61K38/06
• 分類號(hào): A61K38/06;A61K33/00;A61K47/34;A61K9/08;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一氧化氮供體型谷胱甘肽類化合物注射液，制備方法及其在抗癌癥藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤是一種常見的重大疾病，嚴(yán)重威脅人類的身體健康和生命安全。臨床上雖有多種抗腫瘤藥物，但由于腫瘤病理因素的復(fù)雜性、腫瘤的耐藥性及抗腫瘤藥物的毒副作用等原因，現(xiàn)有的藥物仍然不能滿足臨床需要。因此，尋找療效突出、靶向性作用強(qiáng)和毒副作用低的新型抗腫瘤藥物具有重要意義。化合物I能選擇性的被腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的GST?P所識(shí)別活化，并釋放大量NO和腫瘤細(xì)胞毒性片段，達(dá)到靶向性殺傷腫瘤的目的，而不影響正常細(xì)胞。

中國(guó)專利CN102627685A公開了化合物I的制備方法及抗腫瘤作用。

化合物I在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在水中幾乎不溶，在水中的溶解度只有0.006mg/ml，在人體內(nèi)有效生物利用率低。采用助溶劑和溶劑直接溶解化合物I配制成注射液。安全、穩(wěn)定性都不夠。

發(fā)明內(nèi)容

目的：為解決臨床和將來(lái)上市安全，穩(wěn)定，有效給藥，本發(fā)明提供一種安全、穩(wěn)定的一氧化氮供體型谷胱甘肽類的化合物I注射液及其制備方法。

技術(shù)方案：為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種一氧化氮供體型谷胱甘肽類化合物I注射液，其特征在于，每1000ml一氧化氮供體型谷胱甘肽類化合物I注射液的原料配比如下：化合物I0.6～3.0g，無(wú)水乙醇200～400ml、聚乙二醇400為200～400ml、吐溫80為20～40g，針用活性炭0.2～0.5g，余量為生理鹽水；化合物I分子結(jié)構(gòu)式如下：

所述一氧化氮供體型谷胱甘肽類化合物注射液采用大容量注射劑劑型。

所述大容量注射劑劑型是指每50ml一氧化氮供體型谷胱甘肽類化合物注射液含化合物I30mg或100mg或150mg。

本發(fā)明還提供一氧化氮供體型谷胱甘肽類化合物注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：按照配方比例，

1)取無(wú)水乙醇200～400ml、生理鹽水?dāng)嚢韬螅尤刖垡叶?00200～400ml，攪勻得混合溶劑1；

2)在混合溶劑1中加入吐溫8020～40g，拌勻，加入0.2～0.5g針用活性炭，加熱35～40℃，粗濾，pH值3～5，過(guò)濾，灌封，在100～125℃下滅菌20～35min得混合溶劑2；

3)將輸液瓶清洗后，于230～260℃干燥25～35min，丁基膠塞滅菌；

4)取化合物I0.6～3.0g加入混合溶劑2中溶解，除菌過(guò)濾，在無(wú)菌條件下，灌入輸液瓶，封口，即得。

本發(fā)明還提供上述一氧化氮供體型谷胱甘肽類化合物注射液在制備抗癌癥藥物中的應(yīng)用，其中癌癥是非小細(xì)胞肺癌、前髓細(xì)胞性白血病或者乳腺癌。

有益效果：本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)提供的一氧化氮供體型谷胱甘肽類化合物注射液，包括溶劑和助溶劑；溶劑有乙醇、聚乙二醇400和生理鹽水，助溶劑有吐溫80。溶劑系統(tǒng)各組分按一定的比例配伍，相互協(xié)同作用，即可保證完全溶解化合物I，又可保證配制出來(lái)的化合物I注射液用生理鹽水活5％葡萄糖注射液稀釋后，維持澄明一定時(shí)間而不致析出化合物I結(jié)晶；安全性實(shí)驗(yàn)表明，該注射劑靜脈滴注不會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)和血管刺激反應(yīng)，也未見凝集和溶血現(xiàn)象，顯示該注射劑臨床靜脈給藥安全。

本發(fā)明的具體效果通過(guò)如下實(shí)驗(yàn)證明：

本發(fā)明進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)溫度25℃±2℃，結(jié)果表明：本發(fā)明經(jīng)加速試驗(yàn)，質(zhì)量是穩(wěn)定的，見表1、表2。

表1：化合物I注射液穩(wěn)定性加速試驗(yàn)結(jié)果

表2：化合物I注射液穩(wěn)定性長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果

(2)采用先配溶媒，后配化合物I溶液的方法，保證了注射劑的質(zhì)量。

化合物I是熱敏物質(zhì)，在高溫條件下會(huì)被破壞，如采用常規(guī)的加熱吸附，高溫滅菌的方法，化合物I將會(huì)遭到破壞。本發(fā)明將溶劑、助溶劑混合溶解，滅菌，配成溶媒后，再溶解化合物I，除菌，過(guò)濾，這樣既不影響化合物I的含量，又不增加有關(guān)物質(zhì)，無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查合格，能保證注射劑的質(zhì)量。

(3)采用大容量注射劑劑型。本發(fā)明的化合物I注射液為大容量注射液，規(guī)格每50ml含化合物I30mg、100mg或150mg化合物I注射液，使用方便，減少污染的機(jī)會(huì)。使用時(shí)，將本發(fā)明與生理鹽水或5％葡萄糖注射液混合稀釋，稀釋液能保持一定時(shí)間的澄明。本發(fā)明使用時(shí)，控制給藥速度，完全能維持3～5h的給藥。