[發(fā)明專利]一種非諾貝酸的生產(chǎn)工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410192801.2
• 申請(qǐng)日: 2014-05-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103922925A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都醫(yī)路康醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)有限公司
• 主分類號(hào): C07C59/90
• 分類號(hào): C07C59/90;C07C51/43;C07C51/00
• 代理公司: 四川力久律師事務(wù)所 51221
• 代理人: 曹晉玲;劉雪蓮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種非諾貝酸的生產(chǎn)工藝。

背景技術(shù)

非諾貝酸（英文名：fenofibric?acid）其主要成分及其化學(xué)名稱為2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酸，分子式為C₁₇H₁₅ClO₄，本品為氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥。

非諾貝酸為降血脂藥，具有明顯的降低血清膽固醇、甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。主要用途：合并他汀類藥物聯(lián)合治療混合性血脂異常；嚴(yán)重的高甘油三酯血癥；原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂異常。

本品為氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥，是非諾貝特的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，其通過(guò)抑制極低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同時(shí)使其分解代謝增多，降低血低密度脂蛋白、膽固醇和甘油三酯；還使載脂蛋白A1和A11生成增加，從而增高高密度脂蛋白。

現(xiàn)有合成技術(shù)中，非諾貝酸粗品收率較低，且需要經(jīng)過(guò)反復(fù)多次重結(jié)晶處理才能達(dá)到藥物原料的要求，結(jié)晶環(huán)節(jié)損失較大，最終收率不超過(guò)50%。使得非諾貝酸原料藥的成本居高不下，難以滿足市場(chǎng)的需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的結(jié)晶環(huán)節(jié)損失大，進(jìn)而導(dǎo)致非諾貝酸收率低的問(wèn)題，提供一種非諾貝酸收率高的新的非諾貝酸生產(chǎn)工藝。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

一種非諾貝酸的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：

（1）在堿性條件下，4-氯-4’-羥基二苯甲酮與三氯甲烷、丙酮發(fā)生縮合反應(yīng)生成非諾貝酸，反應(yīng)液經(jīng)分離、提純后得粗品非諾貝酸；

（2）向步驟（1）中制得的粗品非諾貝酸中加入結(jié)晶溶液，溶解、析晶，制得精制非諾貝酸；所述結(jié)晶溶液為甲醇、乙醇、丙酮、甲苯、乙腈和乙酸乙酯中的一種或幾種形成的混合溶液。

進(jìn)一步，所述結(jié)晶溶液中還包含水。非諾貝酸中同時(shí)含有親水基團(tuán)和親油基團(tuán)，結(jié)晶溶液中包含水，非諾貝酸更容易在溶解在其中，析晶過(guò)程得到的精制非諾貝酸的產(chǎn)率更高。

進(jìn)一步，所述結(jié)晶溶液為乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液。經(jīng)過(guò)發(fā)明人的多次試驗(yàn)，結(jié)晶溶液為乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液時(shí)，非諾貝酸的得率和純度最高。更優(yōu)選的，所述結(jié)晶溶液中，乙腈、乙酸乙酯和水的體積比為4-7:4-7:1-2，采用體積比例相當(dāng)?shù)囊译婧鸵宜嵋阴サ幕旌先芤簩?duì)非諾貝酸進(jìn)行重結(jié)晶處理，處理過(guò)程中的溶解性隨溫度變化的梯度變化比例好，且能夠有效的排除生產(chǎn)過(guò)程中引入的相關(guān)雜質(zhì)的影響，保證重結(jié)晶的產(chǎn)物具有極高的純度，同時(shí)再加入少量的水可以更加有效的發(fā)揮出非諾貝酸中羧基的親水特性，提高溶解速度，更重要的是，少量的水對(duì)于雜質(zhì)具有選擇的溶解排除作用，即水一方面增加了非諾貝酸在混合溶液中的溶解能力，另一方面又可以有效的將雜質(zhì)溶解在水中不隨非諾貝酸結(jié)晶析出。最優(yōu)選的，乙腈、乙酸乙酯和水的比例為5：5：1（體積），采用上述比例的混合溶液對(duì)非諾貝酸進(jìn)行溶解重結(jié)晶時(shí)，得到的非諾貝酸回收率最高，且產(chǎn)物純度最優(yōu)。

進(jìn)一步，步驟（1）中，分離、提純過(guò)程為，向反應(yīng)液中加入水和脂溶性有機(jī)溶劑，攪拌，分液，有機(jī)層用水再次提取，合并水層，向水層中加鹽酸，調(diào)pH至酸性攪拌至反應(yīng)完畢，然后離心至干。反應(yīng)產(chǎn)物非諾貝酸是鈉鹽的形式存在于反應(yīng)液中，且易溶于水。同時(shí)其他雜質(zhì)又難溶于水，易溶于脂溶性有機(jī)溶劑。充分利用水與脂溶性有機(jī)溶劑互不相溶的特性，將非諾貝酸鹽與其他雜質(zhì)分離，對(duì)其進(jìn)行粗提純。優(yōu)選的，所述脂溶性有機(jī)溶劑是苯、二氯甲烷、乙醚、四氯化碳和石油醚中的一種或幾種的混合物。優(yōu)選的，所述加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至酸性，是調(diào)節(jié)pH=1-5，優(yōu)選的，調(diào)節(jié)pH=1。

優(yōu)選的，所述脂溶性有機(jī)溶劑為二氯甲烷。非諾貝酸在二氯甲烷中的溶解度極低，而反應(yīng)液中的其他雜質(zhì)的溶解度較大，用水和二氯甲烷對(duì)非諾貝酸鹽分液提純，非諾貝酸的收率和純度均較高。

進(jìn)一步，步驟（2）中，所述結(jié)晶溶液為乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液時(shí)，溶解溫度為75～80℃。乙腈、乙酸乙酯和水的混合溶液的由于存在共沸效應(yīng)，沸點(diǎn)有所降低，溶解溫度設(shè)置在75～80℃為宜，提高溶解速度的同時(shí)，確保混合溶液的不過(guò)度揮發(fā)，控制混合溶液的整體的成分體積占比。非諾貝酸在上述有機(jī)溶劑中，溶解溫度為75～80℃時(shí)，其溶解性最好，溶解量最大，可以顯著提高非諾貝酸的產(chǎn)率和純度。溶解溫度最優(yōu)選為77.2℃。