[發明專利]阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法

無效

• 申請號: 201410191609.1
• 申請日: 2014-05-07
• 公開（公告）號: CN103951589A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 支永剛;趙玉燕;李桃桃;吳德志;張振
• 申請（專利權）人: 成都諾維爾生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C271/20
• 分類號: C07C271/20;C07C269/04
• 代理公司: 成都金英專利代理事務所(普通合伙) 51218
• 代理人: 袁英

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法。

背景技術

阿拉格列汀(anagliptin)為DPP-Ⅳ抑制劑，是由武田公司開發，于2010年6月首次在日本上市，上市劑型為25mg，12.5mg以及6.25mg片劑。經人血漿體外研究中發現，本品對DPP-Ⅳ抑制作用的IC50值為10nmol/L。健康成年人單次口服本品25mg，24小時后血液中DPP-Ⅳ的抑制率高達81％，從而使活性GLP-Ⅰ和GIP循環濃度升高2至3倍。阿拉格列汀是治療糖尿病的新型藥物，該藥物有三個主要片段：2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸、(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氫吡咯、2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯。

2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯作為阿拉格列汀重要的中間體，經檢索，有文獻報道用2，2-二甲基環丙胺(CAS:2658-24-4)(JournaloftheAmericanChemicalSociety,1948,70,184)及2,2-二甲基-5-乙氧基咪唑(CAS:4879-95-2)(JournaloftheAmericanChemical?Society,1985,107,2931)為原料合成2-氨基-2-甲基丙胺，合成方法如下所示：

合成方法1:

合成方法2：

但上述兩種合成方法均存在以下缺點：

(1)起始原料2,2－二甲基環丙胺和2,2-二甲基-5-乙氧基咪唑本身需要多步反應合成，原料價格昂貴，市場上很難獲得；

(2)合成2-氨基-2-甲基丙胺的路線復雜，合成過程條件苛刻，耗時長；

(3)所得產品的收率低，不利于工廠化大規模生產。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法，該方法具有合成路線簡短、收率高、反應條件溫和、綠色環保、成本低的優點，適宜于工廠化大規模生產。

本發明的目的通過以下技術方案來實現：阿拉格列汀中間體2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯的合成方法，合成路線為：

以2-氨基-2-甲基丙腈為起始原料，通過還原反應生成中間體A、中間體A在堿性溶液中酰胺化生成2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯：

S1.還原反應：將2-氨基-2-甲基丙腈加入溶劑A中，再加入還原劑在25～100℃下反應1～100h或加入催化劑通氫氣置換，生成中間體A；其中，所述2-氨基-2-甲基丙腈、溶劑A、還原劑的重量比為1:1～20:0.05～4；

具體地：S1可以有以下2種方法：

方法一：在三頸瓶中，將2-氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽懸浮于溶劑A中，在30分鐘內，緩慢滴加還原劑，加完后升溫攪拌，待其反應完成后，冷卻到室溫，慢慢滴加蒸餾水分解多余的還原劑，用氫氧化鈉溶液調節pH到8～9，加入乙酸乙酯，分液，合并的有機相經無水硫酸鈉干燥后濃縮，制得中間體A；

方法二：在反應釜內，將催化劑、2-氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽懸浮于溶劑A中，通氫氣置換反應釜內空氣3次，完成后，加壓升溫攪拌，再冷卻到室溫，過濾，有機相濃縮，制得中間體A；

S2.酰胺化反應：將合成的中間體A、保護劑、縛酸劑加入溶劑B中，在25～100℃下反應1～100h，合成產物2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯；其中，所述中間體A、保護劑、溶劑B的重量比為1:1～6:2～20；

具體地：在三頸瓶中，將中間體A、縛酸劑溶解在溶劑B中，加入保護劑,加完后室溫攪拌，然后升溫反應，待反應完全后冷卻到室溫，蒸去溶劑B，殘余物經后處理制得2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯。

后處理方法為：將殘余物用氫氧化鈉溶液調節pH為9，水相用二氯甲烷萃取后，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得固體為2-氨基-2-甲基丙胺叔丁酯。

進一步地，所述溶劑A為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六環、乙酸乙酯、甲醇或乙醇的任意一種。

進一步地，所述還原劑為紅鋁、雷尼鎳、硼烷、四氫鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三叔丁氧基氫化鋁鋰、氫化鋁的一種或幾種的混合。

進一步地，所述催化劑為雷尼鎳、鈀碳、鈀、氫氧化鈀的一種或幾種的混合。

進一步地，所述保護劑為叔丁氧羰酸酐、叔丁氧羰酰氯或叔丁氧羰基苯酯的任意一種。

進一步地，所述溶劑B為甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六環、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或H₂O的任意一種。