[發明專利]一種構建再生的神經血管化骨、軟骨、關節或體表器官的方法

在審

• 申請號: 201410191569.0
• 申請日: 2014-05-08
• 公開（公告）號: CN103948457A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 魏皎;戴傳昌;李青峰
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院
• 主分類號: A61F2/28
• 分類號: A61F2/28;A61F2/30;A61F2/18;A61L27/50
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 沈紅星

技術領域

本發明涉及醫學和生物工程領域，具體地說，涉及一種構建再生的神經血管化骨、軟骨、關節或體表器官的方法。

背景技術

各種創傷、腫瘤等原因造成的組織、器官缺損和功能障礙是造成人體損傷的主要原因。而人體組織器官受到損傷后，如何使受損的組織器官結構、功能修復和重建是目前生物學和臨床醫學界面臨的重大難題。重要組織、器官的缺損通常都需要采用自體或異體組織、器官移植進行修復，而自體、異體移植的方法各自存在很多無法避免的缺陷，如自體移植的供區來源不足，異體移植存在免疫排斥、倫理問題等。

上世紀80年代提出了組織工程的概念。隨之的提出、建立和發展，人們對體外組織構建有了更深入研究，并為體內重建奠定了基礎。在此發展的基礎上，人們對器官再生的研究掀起了新的熱潮。并使醫學研究進入了“再生醫學時代”。

幾十年來，組織工程的體外再生首先獲得了廣泛成功，如骨、軟骨、皮膚、氣管、神經、血管、肌腱、角膜等組織的構建與修復取得了舉世矚目的成績，并被國內外廣泛的報道與認可。但其在種子細胞、生物材料、信息因子三大核心領域存在著許多一直沒法突破的缺憾，如：細胞來源、構建組織的體內相容性、安全性、免疫排斥、倫理性等。而且體外構建的組織普遍存在著無法構建血管神經化問題，這些問題都有待深入的探討，同時這些問題也延緩了組織工程及再生醫學在臨床應用的腳步。

“體內再生”、“體內生物反應器”概念的出現，將上述目標成為可能。“體內生物反應器”是利用生物體的自身能力再生所需的組織結構，并用來修復相應的組織缺損。應用“體內生物反應器”可以根據受體需要，預構定制形狀的組織結構。由于是自體組織再生獲得的器官，移植到受區不存在免疫排斥反應等問題。

Warnke充分發揮人體潛能，以定制型鈦網為輪廓支架，填充羥基磷灰石/rhBMP-7混合物，利用含胸背動脈的背闊肌肌袋作為生物反應器，構建血管化下頜骨體，用來修復自體下頜骨缺損，獲得了較好的結果，實現了通過動物實驗轉化到人的體內組織預構。Paolo?M等人，成功修復了左主支氣管狹窄，使氣道功能性修復，實驗者將自體的健側氣管上皮細胞接種在異體脫細胞氣管支架上，再利用體外“氣液相”生物反應器在體外培養96小時，使細胞與支架充分粘附后，將細胞和支架的復合體移植在氣管狹窄的區域，術后移植物成活良好，并獲得了良好的功能性恢復。Chang?H?Lee等人，完全利用體內環境，通過細胞的歸巢作用，自體修復關節部分缺損結構，作者利用三維CT成像和快速成型技術制造定制型TCP材料的兔肱骨上端肩關節缺損模型，在其支架材料上放置成軟骨生長因子TGF-β3，將其復合體種植入體內相應關節缺損模型內，6個月后，材料在體內細胞的遷移與自身的修復作用下，形成了相應的關節面軟骨結構，關節功能逐漸恢復。

基于以上前人的成功報道，學者們利用人體自身的組織結構作為生物反應器，實現了自體重建再生目的物的理念。這些突破性成就，對于構建血管神經化骨、氣管、關節軟骨，都體現了體內再生的巨大潛力。然而，一方面，這些方法仍然沒有完全避免體外培養過程、外源性生長因子、外源性基因等參與。并且再生組織植入后，外源性細胞、材料、生長因子等極易引發排異反應、感染、囊腫形成、材料不能夠降解、外露等并發癥，該安全性問題一直沒有完全解決，嚴重制約了以上構建的血管神經化骨、氣管、關節軟骨等在臨床的應用。另一方面，目前所構建的組織難以神經血管化，因此其植入體內后發生退化、無法進一步與自體融合生長等等問題，仍不能滿足其缺損修復和功能重建的要求。第三，關節或其他器官是由多種組織結構復合而成，單純體外構建一種組織形態是遠遠無法滿足機體的要求的。第四，組織或器官的損傷和缺失是多種多樣的，我們需要通過精確設計，實現個性化的需求。

綜上所述，為促進組織和器官缺損或功能障礙的修復，尤其是推動其在臨床的直接應用，提高手術滿意度，亟需構建一種無外源性物質參與、形狀精確、完全依靠體內構建獲得神經血管化組織或器官的方法。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供利用與缺損/缺失的組織/器官呈陰模形狀的支架，構建神經血管化的骨、軟骨、關節或體表器官的方法。

本發明的再一的目的是，提供一種再生的神經血管化的骨、軟骨、關節或體表器官。

本發明的另一的目的是，提供所述的再生的神經血管化的骨、軟骨、關節或體表器官的用途。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

利用與缺損/缺失的組織/器官呈陰模形狀的支架，構建神經血管化的骨、軟骨、關節或體表器官的方法，包括以下步驟：