[發明專利]一種多肽化合物及其應用

在審

• 申請號: 201410191414.7
• 申請日: 2014-05-07
• 公開（公告）號: CN105085637A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 韓蘇;袁守軍;李琳娜;楊德宣;王珊珊
• 申請（專利權）人: 北京英諾泰生物技術有限公司;中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K38/16;A61P35/00
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙) 11348
• 代理人: 王偉鋒;劉鐵生

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，特別是涉及一種由4拷貝Tuftsin及單拷貝Bursin共價連接形成的多肽化合物分子，及該化合物在制備用于抑制腫瘤生長的藥物中的應用。

背景技術

生物體的遺傳基因被存儲在多聚脫氧核苷酸鏈上，遺傳基因編碼著執行生物學功能的蛋白質。生物體內的蛋白質多種多樣，它們行使著各種生物學功能維持生命活動。蛋白質的種類雖然多不勝舉，但它們基本上都是由20個自然界存在的天然氨基酸組成。由于氨基酸的組成和排列順序的差異導致了蛋白質的千差萬別。一般來說，含有50個以上氨基酸的分子被稱為蛋白質，一般超過10個氨基酸的肽鏈被稱為多肽，少于10個氨基酸的肽鏈被稱做寡肽。目前發現最小的功能小肽只有2個氨基酸，通常較為常見的是4個以上的功能小肽。

由于人類基因組計劃的完成和人類蛋白組計劃的開展，將會有越來越多的蛋白質功能片段被發現并被作為藥物應用到生物醫藥領域中來。蛋白質的功能片段通常是指被發現具備某種特定生物學功能的直鏈多肽片段，它們通常是幾十個至兩個氨基酸組成的肽類片段，被鑒定和發現的蛋白質功能片段可通過人工合成的途徑制備。現已開發并在臨床上得到應用的多肽藥物有“催產素”、“胸腺肽α1”、“胸腺五肽”等，有在天然肽鏈的基礎上進行人工改構制備成為用于治療消化道出血和肢端肥大癥的多肽藥物“奧曲肽”和抗凝血作用的“水蛭肽”等。蛋白質中的功能片段常常能篩選到含有幾十個或小到只有二個氨基酸組成的多肽片段，它們為人工合成多肽功能片段并將它們投入應用奠定了基礎。

在蛋白質、多肽或寡肽中，單一氨基酸的缺失、增加或被替換；氨基端(N端)或羧基端(C端)被封閉；序列中或游離端被添加化學基團都會使得蛋白質、多肽或寡肽原有的生物活性發生改變。設計、篩選和發現具有新的功能肽段或尋找高效肽段是藥物開發的一個重要環節。

Tuftsin是美國TuftsUniversity科學家NajjarVA發現的一種來源于人體脾臟的活性4肽，其氨基酸序列為Thr-Lys-Pro-Arg(即TKPR)。實驗證明Tuftsin能使脾內脾小體增多，生發中心生長活躍，增強粒細胞、單核細胞、巨噬細胞，自然殺傷細胞的趨化、游離、吞噬和產生細胞毒等作用，提高淋巴系統的細胞免疫功能。Tuftsin不僅促進單核吞噬細胞的MHC非限制性功能，還促進其限制性的抗原遞呈功能，提高細胞毒作用,具有抑制腫瘤生長的作用。

AudhyaT等于1986年從鳥類的腔上囊提取液中發現了一種3肽免疫促進分子Lys-His-Gly-NH₂(即KHG-NH₂)，被命名為Bursin。在以后的研究中進一步發現，Bursin不僅分布在鳥類動物的腔上囊中，還存在于胸腺、Hassall小體、哈德氏腺、脾臟及骨髓中，而且也分布在哺乳動物的骨髓及肝膽管上皮中，且以Tuftsin和Bursin前體14肽的形式存在，其序列組成：Phe-Phe—Trp-Lys-Thr-Lys-Pro-Arg-Lys-His-Gly-Gly-Arg-Arg(AudhyaT,1990,1991)。研究表明Bursin具有促進淋巴細胞轉化率，促進B細胞分化和增殖，提高抗體水平且無種屬差異。

本發明涉及設計和制備一種含有4拷貝Tuftsin分子與單拷貝Bursin分子聯接的多肽分子，用以提高機體的體液免疫和細胞免疫能力從而抑制腫瘤的生長，從而開發一種可在臨床應用的抗腫瘤藥物。

發明內容