[發(fā)明專利]3-甲基腺嘌呤在制備治療動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410188615.1
• 申請日: 2014-05-06
• 公開（公告）號: CN103948601A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張利寧;戴珅;郭春
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: A61K31/52
• 分類號: A61K31/52;A61P9/10;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 彭成

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine，3-MA)在制備治療動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，具體地說是3-甲基腺嘌呤在治療動脈粥樣硬化臨床上的應(yīng)用和制備動脈粥樣硬化相關(guān)疾病藥物方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，As)是一種血管壁的慢性炎癥性疾病，在成年人中具有很高的發(fā)病率和致死率，是危害人類健康的主要疾病之一。目前，動脈血管壁的內(nèi)皮損傷及內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積被認(rèn)為是As發(fā)生的使動因素。其發(fā)病的基本過程如下：高血壓、高脂血癥等刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后使細(xì)胞功能改變和滲透性增高，導(dǎo)致血液中的脂質(zhì)在內(nèi)皮下沉積。隨后血液中的單核細(xì)胞在黏附分子的介導(dǎo)下由損傷處進(jìn)入內(nèi)皮下，變?yōu)榫奘杉?xì)胞后吞噬脂質(zhì)，大量荷脂的巨噬細(xì)胞會變成泡沫細(xì)胞，形成脂肪斑。病灶發(fā)生處的內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板釋放的炎性因子和生長因子會刺激平滑肌細(xì)胞遷移入內(nèi)膜，平滑肌細(xì)胞增生并合成膠原纖維形成纖維帽，使脂肪斑演變成纖維斑塊。脂質(zhì)的進(jìn)一步積累和炎性細(xì)胞浸潤會導(dǎo)致纖維帽變薄，形成不穩(wěn)定斑塊。不穩(wěn)定斑塊的破裂最終導(dǎo)致心腦血管的嚴(yán)重?fù)p害。

鑒于As發(fā)病各階段的演變機(jī)制十分復(fù)雜，人們對As的研究已有百余年的歷史，隨著人們對As了解的不斷深入，抗As的藥物也在不斷發(fā)展。針對As發(fā)生的主要影響因素，抗血小板類藥物、血脂調(diào)節(jié)類藥物、抗脂質(zhì)氧化劑等逐漸成為抗As的主要臨床用藥。

近年來越來越多的文章表明自噬與As的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。As發(fā)生發(fā)展過程中產(chǎn)生的氧化低密度脂蛋白、炎癥反應(yīng)和代謝應(yīng)激反應(yīng)都可以刺激細(xì)胞自噬水平升高。3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine，3-MA)是一種應(yīng)用廣泛的細(xì)胞自噬抑制劑。它可以通過抑制III型磷脂酰肌醇3磷酸激酶(ClassIIIPI3K)的活性來抑制細(xì)胞內(nèi)自噬體的形成。近年來有文章報(bào)道在某些條件下，3-MA可以通過抑制I型磷脂酰肌醇三磷酸對自噬的發(fā)生起到促進(jìn)的作用。但體內(nèi)對動脈粥樣硬化是否有防治作用，未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容，

針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是探究3-MA對As的作用，達(dá)到治療As的目的。

本發(fā)明的研究采用3-MA治療小鼠動脈粥樣硬化，通過試驗(yàn)證明：低濃度溶解于細(xì)胞PBS的3-MA治療動脈粥樣硬化治療效果明顯并且對機(jī)體沒有毒性。研究發(fā)現(xiàn)：給高脂喂養(yǎng)的Apoe-/-小鼠同時(shí)腹腔注射3-MA不僅可抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成，而且可改善斑塊的穩(wěn)定性。因此，可以預(yù)期，3-MA及其衍生物可以用于治療動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病，可以用于制備治療或預(yù)防動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的藥物，如，冠心病、心肌梗死、腦中風(fēng)、動脈瘤、動脈硬化癥等。

所述3-甲基腺嘌呤衍生物是指在3-甲基腺嘌呤基礎(chǔ)上進(jìn)行各種修飾后得到的物質(zhì)。所述各種修飾包括在3-甲基腺嘌呤上用添加不同的化學(xué)基團(tuán)或用不同的化學(xué)基團(tuán)取代原有基團(tuán)。

本發(fā)明所產(chǎn)生的積極效果是：(1)3-MA具有減小小鼠主動脈As斑塊面積的作用；(2)3-MA可以很好地降低As斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量；(3)3-MA可以很好地減小斑塊內(nèi)壞死核心，增加纖維帽的厚度，穩(wěn)定斑塊；(4)3-MA是一種化學(xué)藥物，合成容易，成本低，體外穩(wěn)定易保存；(5)由于動脈粥樣硬化的發(fā)病率高，市場前景廣泛。

本發(fā)明采用3-MA治療小鼠動脈粥樣硬化，可明顯抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和易損性，取得了較好的效果。國內(nèi)外文獻(xiàn)尚未見3-MA治療動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的報(bào)道，因此，3-MA可成為一種防治動脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病的新藥。

附圖說明

圖1：3-MA治療組和對照組Apoe-/-小鼠腹主動脈斑塊油紅O染色示意圖，其中，a：腹腔注射PBS的對照組Apoe-/-小鼠腹主動脈有明顯的斑塊；b：腹腔注射3-MA的治療組Apoe-/-小鼠腹主動脈斑塊面積顯著減少。

圖2：3-MA治療組和對照組Apoe-/-小鼠腹主動脈斑塊面積統(tǒng)計(jì)示意圖。

圖3：3-MA治療組和對照組Apoe-/-小鼠主動脈根部斑塊HE染色示意圖，其中，a：對照組Apoe-/-小鼠主動脈根部有明顯斑塊；b：3-MA治療組Apoe-/-小鼠主動脈根部斑塊明顯減小。

圖4：3-MA治療組和對照組Apoe-/-小鼠主動脈根部斑塊面積統(tǒng)計(jì)示意圖。

圖5：3-MA治療組和對照組Apoe-/-小鼠主動脈根部斑塊脂質(zhì)ORO染色示意圖，其中，a：對照組Apoe-/-小鼠主動脈根部斑塊含有大量脂質(zhì)；b：3-MA治療組Apoe-/-小鼠主動脈根部斑塊脂質(zhì)含量降低。